人乳腺癌组织中tor-notch通路的验证及靶向治疗方案探讨.pdf

中文摘要 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，不但严重威胁着女性的生命，对患者的 心理也造成巨大的创伤。我国属于乳腺癌低发地区，但发病率正在以高于世界平均 水平1-2％的速度增长，在部分城市乳腺癌已占女性恶性肿瘤之首位。虽然已知乳腺 癌与遗传、激素影响、生活方式等因素有关，但具体发病机制尚不清楚。 死亡等功能。Notch通路则是调控细胞分化的重要通路。大量研究表明在乳腺癌中 这两条通路常存在异常活化，我们的前期工作表明mTOR高度活化的MEF细胞中 Noah信号通路通过mTOR上调，但在肿瘤组织中尚未验证此通路存在。 Blot及免疫组化染色的方法检测了乳腺癌肿瘤组织中mTOR与Notch的表达水平， Blot 结果表明，在所有的样本中(Western 的表达水平正相关，二者相关性在低分化乳腺癌和早期乳腺癌中更为显著，在具有 支持了乳腺癌中存在mTOR-Notch通路的假设，同时表明在恶性程度越高的乳腺癌 中，mTOR与Notch的相关性越高。 通路之间存在着密切的联系，对肿瘤的发生发展起重要的作用。由于mTOR的抑制 靶向治疗方案，本研究第二部分以PTEN4-MEF细胞作为肿瘤的细胞模型，联合 二者表现为拮抗的作用方式，因此在PTEN-／-细胞中或PTEN突变的肿瘤的联合靶 向治疗中，不推荐应用BEZ235与U0126联合使用。 本研究进一步验证了mTOR通过上调Notch进而调节分化导致肿瘤发生的机 理，并通过联合用药实验检验了常用通路抑制剂的抗肿瘤效果，将有助于加强临床 治疗的针对性和有效性。 【关键词1乳腺癌；mTOR；Notch；ERK；BEZ235；U0126 W Abstract Breastcancerisoneofthemost tumors women． common malignantamong the rateofbreastcancelinChinais low to Althoughmorbidity relativelycomparing at theoneinwestern is arate thantheworld countries，it 1-2％higher growing average． influenceandlife rolesinthe Althoughgeneticfactors，hormonal styleplayimportant ofbreast mechanismofthe isstill cancer,the development underlying tumorigenesis unknown． largely The receptortyrosine —mammalianof cellularfunctions target rapamycin(mTOR)pathwayregulatesmultiple cell Notch an death，whereas including