伊立替康联合环酰胺节律性化疗治疗神经母细胞瘤疗效及机制研究.pdf

·中文论著摘要· 伊立替康联合环磷酰胺节律性化疗治疗神经母细胞 瘤疗效及机制研究 前言与目的刖吾与目嗣 临床表现多样，根据发病年龄，肿瘤部位，范围，生物学等的不同，预后差别 很大。在治疗上，NB的治疗主要包括手术、化疗、放疗和生物治疗，以及在某 些慎重选择情况下的单纯观察等。治疗的强度主要根据高、中、低风险的不同 有所差别。尽管采取了多种治疗手段，高风险组的5年生存率仍然低于40％。 目前化疗在NB的治疗中仍起着关键作用，人们一直在探索新的有效化疗方案。 近20年来，喜树碱及其衍生物由于具有独特的DNA拓扑异构酶 报道，由于未分化的NB比神经节母细胞瘤及正常肾上腺组织具有更高的Topoi Topoi抑制剂，又是作用于微管蛋白合成的药物，为细胞周期S期特异性药物， 目前主要用于结肠癌等的治疗。几年来的临床前研究和临床试验结果表明， IRN在NB中有一定疗效。 化疗一直是以直接杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长为目标。近些年发现 一些细胞毒性化疗药物低剂量、短间隙或持续给药可以选择性地抑制肿瘤组织 内新生血管内皮细胞的生长，使肿瘤细胞因为血供不足而生长受阻因而现出明 显的抗肿瘤血管生成作用，从而抑制肿瘤生长和转移，这种低剂量，节律性(10w dose 效抑制血管内皮细胞的增殖，也可以在很大程度上避免化疗的毒副作用，如骨 髓抑制，肝肾功能损害，消化道反应及耐药性产生等，从而增加患者的依从性， of 提高生活质量(Qualitylife，QOF)，延长生存时间。在NB领域，由于血 管生成和更具侵袭性的临床表型相关，而且促进血管生成的分子似乎在高风险 肿瘤中不同程度表达，临床前试验中应用抗血管生成药物治疗NB取得了不同 程度地成功。目前，关于抗血管生成治疗药物和其他化疗药物及治疗方式配伍 的研究也越来越多。LDM化疗给药方式基于其抗血管生成的作用机制，在NB的 治疗中，极有可能在和其他药物和治疗方式联合应用的时候，达到药效增强， 最多的LDM化疗药物，也是治疗NB的常用化疗药物。 根据我们以往的研究和国外文献报道，Topoi抑制剂拓扑替康和CTX联合 应用治疗NB取得了一定的疗效。IRN和拓扑替康是同一类化疗药物，具有比拓 扑替康更轻的血液学毒性。因此，本实验拟在体外培养NB细胞KCNR和建立KCNR Tolerated 裸鼠皮下移植瘤模型，应用IRN和CTX传统最大耐受量(Maximum Dose，MTD)给药方式或LDM给药方式进行治疗，观察单药和联合用药的毒性、 疗效和进行初步机制探讨。并且在细胞实验和动物实验基础上，结合国外相关 LDM 临床试验结果，征得伦理委员会及患者或家属同意，临床上应用IRN和CTX 化疗治疗复发转移难治性NB，观察化疗毒性、疗效及进行患者QOF评价，初步 明确NB晚期患者是否可以从该化疗中获益。 方 法 单药及联合应用对NB的细胞毒作用。 2．建立NB细胞系KCNR裸鼠皮下移植瘤动物模型。应用不同剂量及给药方 式CTX，IRN及两药联合应用治疗2疗程。每周测量2次裸鼠体重及肿瘤体积， 做肿瘤生长曲线，当裸鼠体积大于1500mm3，杀死裸鼠，记录死亡时间，做 CD31及VEGF表达。 3．临床上，选择复发转移难治性晚期NB患者，应用IRN单药或者IRN联合 小剂量CTX持续口服进行治疗，观察毒性反应；评价疗效，统计临床获益率 2 Benefit (Clinical Rate，CBR)；评价QOF。 Response 4．对实验结果应用Studentst检验等进行统计分析并对生存曲线进行 log—rank检验比较分析，PO．05认为有统计学意义。 结 果 药组与单药组组间存在显著性差异(PO．01)。 2．