侵袭性t细胞淋瘤自体造血干细胞移植后随访结果和cd4+cd25+treg细胞调节异基因移植后gvhd和gvl的实验研究.pdf

叶l山大学 侵袭性T细胞性淋巴瘤自体造血干细胞移植后随访结果和CD4+CD25+Treg 调节异基凶造m干细胞移植后GVHD和GVT的实验研究 侵袭性T细胞淋巴瘤自体干细胞移植后长期随访结果和 D和GVL CD4+CD25+Treg细胞调节异基因移植后GVH 的实验研究 专 业 肿瘤学 博士生 卜 庆 导 师 黄慧强教授 中文摘要 I研究背景与目的l 外周T细胞淋巴瘤是发生率相对较低同时又是异质性明显的一组非霍奇金 淋巴瘤。亚洲地区发病率高于欧美。与B细胞淋巴瘤相比，临床诊断时，PTCL 病程相对较晚期，PS评分高，结外病变、B症状、LDH比例高、骨髓侵犯多见。 因此PTCL预后比B细胞淋巴瘤差，表现为化疗有效率低，复发率高，总生存 时间短。由于缺乏PTCL各种亚型的前瞻性临床研究结果指导，目前PTCL的 治疗策略主要借鉴B细胞淋巴瘤的经验。标准剂量的CHOP方案仅能治愈少数 早期的PTCL患者，但对大部分PTCL患者而言，目前其治愈率仍很低。采用 高剂量强度方案治疗PTCL，其无进展牛存和总生存上-并未明显超越标准剂量的 CHOP方案。如类似儿童Burkitt淋巴瘤的强烈治疗方案只是提高了总有效率， 而并未明显延长无事件生存。由较新细胞毒药物如吉西他滨、喷妥司汀、拓扑 替康等组成的方案，显示一定疗效，但仍在初步的临床研究中。由于PTCL分 CD30和CD52等，只能针对相应的PTCL亚型，而且仍在研究当中。目前因 缺乏前瞻性、随机对照的大规模临床试验结果，自体造血干细胞移植(AHSCT) 治疗PTCL尽管取得了明显的进步，但其临床作用仍末明确，大部分回顾性临 中山大学 侵袭性T细胞性淋巴瘤白体造血干细胞移植后随访结果和CD4+CD25+Treg 调节异基凶造舡干细胞移植后GVHD和GVT的实验研究 床研究认为复发难治性的PTCL在AHSCT治疗后可以获得优于常规挽救化疗 方案的治疗效果，因此，多数医生考虑下列治疗选择，不管ALK状态，PTCL 复发后均应考虑接收AHSCT治疗的。而对于ALK一的初治PTCL，尤其具是2 个以上有不良预后因素(a-IPl2～3分者及132-MG升高)者，推荐一线尝试采用 复发。同时也有初步的资料显示allo—HSCT可能为病程较晚、既往复杂治疗和 (或)骨髓侵犯的患者带来PFS和OS的益处。对于一线或挽救性AHSCT失 败后患者，可考虑选用传统或减低预处理强度的异基因HSCT的临床试验。 allo．HSCT的优点是输入移植物无淋巴瘤污染，并有潜在的移植物抗淋巴 瘤(GvL)效应。但清髓性移植后的生存因较高的非复发死亡率而受影响，主 要原因是移植物抗宿主病(GVHD)。同时GVL带来的有效性常伴随对宿丰正 常组织有害的GVHD反应。因此目前异基因移植的焦点是将有效的GVL效应 与GVHD分离。我们复习文献发现能明确抑制GVHD同时保留GVL作用的策 略包括T调节细胞的输注，新型药物和牛物制剂的使用。 白质合成减少、细胞周期阻滞，并导致T细胞的免疫抑制和树突状细胞的功能 受损。此外在动物实验中，西罗莫司可以扩增CD4+CD25+Foxp3调节T细胞， 且GVL未受影响。 抗CD25单抗是一种新型免疫抑制剂，可以与Q链结合后可阻滞活化T细 胞上的高亲和力IL．2受体，并抑制IL．2介导的IL．2受体依赖性的激活通路。 阻滞IL一2对淋巴细胞的活化和增值作用可能是其作用的手要机制。 活化的CD4+CD25+T reg细胞通过以下机制发挥其抑制效应T细胞的作 用：与抗原提呈细胞的功能、直接接触抑制作用于效应性T细胞、分泌可溶性 细胞可以抑制急性GVHD反应和移植物排斥反应同时保留GVL作用，当剔除 CD4+CD25+Treg细胞时可放大GVHD反应。 中山大学 侵袭性T细胞性淋巴瘸自体造血干细胞移植后随访结果和CD4+CD25+Treg