塞来昔布下调干标记物cd133表达靶向治疗结直肠癌干细胞的研究;egfr在结直肠癌原发灶和淋巴结转移灶表达的对比研究.pdf

课题一：塞来昔布下调干性标记物CDl33表达靶向治疗结直肠癌干细胞的研究中文摘要 课题一：塞来昔布下调干性标记物CDl33表达靶向 治疗结直肠癌干细胞的研究 专业：肿瘤学 博士生：邓艳红 导师：林桐榆教授 H．Lin 合作导师：Edward 中山大学附属肿瘤防治中心肿瘤内科 中文摘要 结直肠癌是美国第二位引起肿瘤相关死亡的原因，每年的新发病例约50， 000例。由于饮食结构和生活习惯的改变，中国结直肠癌的发生率正在逐年升 高，列于城市癌症发病率的第三位。尽管治疗策略不断发展，转移性结直肠癌 患者的平均生存期只有20-24个月，其治疗只是姑息性的。 肿瘤可以被认为是一个由肿瘤起源细胞发展而来的异常器官，由异质性、 分化程度不同的细胞分等级排列组成，这些细胞具有不同的形态和系标记物。 大体肿瘤细胞没有致肿瘤性，只有少部分的细胞被称之为肿瘤干细胞或者肿瘤 起源细胞的细胞群有启动肿瘤生长的能力。除了分化能力障碍外，肿瘤干细胞 与正常的干细胞有相似的两大特性：1)自我更新能力；2)分化成多种成熟细 胞的能力。肿瘤干细胞理论还认为，肿瘤起源细胞能对细胞毒药物耐药，从而 在放化疗后重构肿瘤，导致肿瘤的复发和转移。当前细胞毒药物主要杀伤快速 增殖的肿瘤细胞，而不能影响肿瘤干细胞，因为肿瘤干细胞通常是静止的，细 stem 胞周期慢，高表达抗凋亡蛋白，富含多药耐药蛋白。肿瘤干细胞(cancer 同事在急性髓性白血病的患者中分离出假定的肿瘤干细胞，表型为 CD34+CD38+，其后开启了一系列的肿瘤干细胞表型的识别，包括急性淋巴细胞 l 课题一：塞来昔布下调干性标记物CDl33表达靶向治疗结直肠癌干细胞的研究中文摘要 白血病，慢性粒细胞白血病，多发性骨髓瘤，结肠癌，乳腺癌，脑肿瘤，肺 癌，胰腺癌，黑色素瘤，肾肿瘤和肝癌。如果肿瘤干细胞的假设成立，那么选 择性靶向肿瘤干细胞的治疗将为治愈恶性肿瘤带来希望。 Wnt通路在多种组织中控制干细胞，这个通路的异常调节导致肿瘤发生。 物控制，降解复合物由肿瘤抑制蛋白APC、脚手架蛋白axin并l糖原合成激酶 (GSK-3 制结肠隐窝一绒毛轴细胞命运的通路。 端，胞内部分C端，两个大的胞膜外环，环内有8个集中连接N一糖基化的部位， 含有865个氨基酸的单链多肽，分子量约为120KD，其特殊功能及其配体目前仍 不清楚。CDl33的表达维持干细胞的表型，是成人干细胞的表面标记物，当其被 释放后细胞开始分化。外周血分离的CDl33+的细胞成功的用于造血干细胞移 植；CDl33+细胞能在体外形成肌肉细胞、心肌细胞；人肾脏分离出的CDl33+细 胞在体内和体外均有自我更新和分化能力，通过分化成上皮细胞和内皮细胞再 生肾脏；自体骨髓CDl33+细胞移植加快肝脏再生；CDl33还是内皮祖细胞的标记 物。CDl33是多种肿瘤的干细胞标记物，包括结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝 癌、脑肿瘤，表达干细胞标记物CDl33的细胞对常规的细胞毒药物耐药并能耐受 放射治疗。 非甾体类抗炎药(NSAIDS)也被认为是一种抗肿瘤药，其基本原理是抑制 前列腺素G／H合成酶环氧化酶(COX)活性，抑制前列素的生成。选择性环氧化 酶(COX)一2抑制剂塞来昔布，能抑制腺瘤性息肉的生长并可逆转家族性息肉病 患者的已存在的息肉，能预防结直肠癌的发生。虽然抗肿瘤形成的机制与抑制 COX一2活性相关，塞来昔布还存在多种非COX一2依赖的作用机制如引起细胞周期 GSK-3 发凋亡等。塞来昔布还通过抑$0PKB， B磷酸化减少，从而活性增加，降 ll 课题一：塞来昔布下调干性标记物CDl33表达靶向治疗结直肠癌干细胞的研究中文摘要 的作用都是其他昔布类药物没有的，因此其抗肿瘤作用可能是选