实验性癫痫大鼠亡机制的探讨及重组人促红细胞生成素的影响.pdf

中文摘要 实验性癫痫大鼠凋亡机制的探讨及重组人促红细胞 生成素的影响 摘 要 癫痫是由于脑部兴奋性过高的某些神经元突然异常放电引起的脑功 能的异常。癫痫是中枢神经系统最常见的症状和疾病之一。癫痫持续状态 是神经科的急症，常常伴发10％-12％的死亡率，严重影响了病人的生活 质量。在颞叶癫痫的病人及各种各样的试验性癫痫模型、癫痫持续状态模 型上用形态学和生物化学等办法均证实损伤的神经元具有典型的凋亡特 征。虽然对凋亡启动的具体的信号传导通路还不是很清楚，但凋亡在癫 痫持续状态中的影响却引来了许多的关注。 凋亡的发生激活了包括线粒体、线粒体相关调控因子及Caspsae家族 等许多的信号途径，是细胞死亡的主要过程，最终导致细胞核染色质的凝 聚、DNA的断裂、凋亡小体的形成。凋亡的发生通过三条主要的途径： 线粒体依赖途径、死亡受体依赖途径、内质网依赖途径。线粒体凋亡途径 是主要的凋亡途径，它诱导细胞色素C从线粒体释放并激活了死亡信号。 activated 细胞色素C从线粒体释放出来，与凋亡活化因子．1(apoptosis 家族蛋白、凋亡抑制蛋白(IAPs)家族都是重要的线粒体依赖凋亡途径的相 关调控因子。Bcl．2家族蛋白通过调控线粒体膜的通透性和细胞色素C的 它们可以易位到线粒体和Bcl．2形成促凋亡的复合物，然后释放细胞色素 C。与促凋亡蛋白相对应的是抗凋亡蛋白，抗凋亡蛋白Bcl一2存在于线粒 体膜的外部，通过多种机制阻断促凋亡分子释放到线粒体，这些机制包括 率也是决定细胞生存与死亡的关键。在仅含BH3区蛋白的成员中，Bad 是最早被鉴别出来，最具有特征性的蛋白。Bad通过在线粒体膜的外部与 中文摘要 的促凋亡功能主要是通过与Bcl一2和Bcl—xl结合来阻断他们的抗凋亡作 用。例如：Bad可以阻断Bcl．2和Bcl．xl在线粒体外膜上形成通道的能力， 或者是阻断他们结合和稳定电压依从性阴离子通道的能力。Bad是一个可 以被磷酸化调节的典型的促凋亡蛋白，激活的Akt使Bad中的Serl36磷 酸化，导致14．3．3蛋白与Bad的结合，稳定与细胞之中，使它不能在线粒 体外膜上与Bcl．2和Bcl．xl相互作用，抑制了Bad所诱导的细胞凋亡。 在并通过蛋白酶解加工激活。细胞色素C一旦释放到细胞质就会与Apaf-1 家族是细胞内抗凋亡蛋白家族，．在杆状病毒中首先被鉴定出来，在一个后 线粒体水平通过调节死亡信号途径发挥着重要的促细胞存活作用。lAPs 的哺乳动物lAPs家族成员之一，是该家族中最具有抗凋亡能力的成员之 and 一。ⅪAP可以直接阻断Caspase．3 断来调节Bax／细胞色素C介导的线粒体凋亡途径。 P13K是促进细胞存活的信号传导途径中的重要激酶，起到十分关键 的作用。在各种细胞中发挥着调整细胞分裂周期、生长、新陈代谢、抑制 凋亡的作用。众所周知，激活的Akt通过调整一些重要的调节因子介导细 子同时也是线粒体依赖凋亡途径的相关调控因子。第一个被鉴定出来的 导致Bad的钝化。磷酸化的Bad具有抗凋亡的作用，因为非磷酸化的Bad 可以和Bcl．2和Bcl．xl形成异二聚体，阻断他们的抗凋亡作用。另外，研 究显示在Akt依赖的情况下BaxSerl84可以被Akt磷酸化，阻断了Bax 和Bcl．2家族中抗凋亡蛋白在线粒体膜形成异二聚体的能力，Akt也磷酸 的表达。最近，有研究显在体内、体外的实验中Akt在生理条件下也可以 了主要的细胞存活途径。 中文摘要 EPO最初被了解是因为它通过保护红系祖细胞对抗凋亡来增多红细 胞的作用。现在EPO和它的受体在人类和啮齿类动物的中枢神经系统中 的各种类型的细胞中被发现，例如星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质 细胞和内皮细胞。在中枢和外周神经系统损伤如：创伤、缺血和炎症等体 内、体外的各种模型中均证实外源性的EPO系统性给药具有神经保护的 作用。另外，还有研究显示在啮齿类动物颞叶癫痫的模型中，rHuEPO已 经显示出明显的对抗癫痫持续状态发生发展的作用，但在癫痫持续状态中 神经保护作用要求rHuEPO能够穿