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尿酸在早期CKD血管内皮损伤中的作用及其机制的研究 中文摘要 研究背景 心血管疾病(cardiovascular kidney renal 年来研究表明，不仅仅是终末期肾病(end-stagedisease，ESRD)患者， 即便是早期CKD患者，其心血管疾病的危险性也明显增加。目前对于早期CKD 患者心血管疾病发生机制的研究相对较少，认识较浅且不全面。我科早先研究 发现，分期在2—3期的CKD患者，其血清尿酸水平较正常人群明显升高，伴有 左室肥厚发生，且左室质量指数与血尿酸水平呈正相关。这就提示尿酸参与了 早中期CKD患者心血管疾病的发生。心血管疾病的早期往往出现血管内皮功能 紊乱，如出现No分泌减少，ET-1分泌增多，No与ET-1分泌失平衡等。内皮 功能紊乱参与动脉粥样硬化的形成，被认为是心血管疾病发生的重要预测因 子，临床上与高血压、冠心病、血栓形成等诸多心血管疾病的发生密切相关。 尿酸与早期CKD患者的血管内皮功能紊乱有无关系，关系如何，其机制怎样? 目前研究甚少，不甚明了。本文拟通过动物实验研究来探讨尿酸在早期CKD血 管内皮损伤中的作用及其机制。 目的 通过右肾切除+氧嗪酸钾连续灌胃的方法建立伴血尿酸升高的早期CKI)动 物模型，探讨尿酸在早期CKD大鼠血管内皮损伤中的作用及其机制。 方法 通过右肾切除的方法建立早期CKD动物模型，以尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾连 续灌胃10周(剂量800mg／Kg体重，每日两次)稳步升高大鼠血尿酸，检测实 验组(伴尿酸升高的CKD组，C组)大鼠血尿酸(uricacid，UA)、血肌酐(Serum Creatinine，Scr)、血清一氧化氮(nitricoxide，NO)、血清内皮素一l (endothelin-I，ET-I)、血清C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、血 oxide modifiedlow dismutase，soD)、血清氧化修饰低密度脂蛋白(oxidatively density density 及I型胶原在血管壁沉积等情况，并与单侧肾切除组(CKD组，b组)和假手 术组(对照组，a组)相比较，分析尿酸是否参与早期CKD大鼠血管内皮细胞 损伤，并进一步探讨损伤的机制。 结果 (1)本研究中，假手术组大鼠肾小球及。肾小管、肾间质均未见明显异常；实验组 及单侧肾切除组大鼠肾小球病变轻微，仅少数存在轻度系膜增生，肾小管及肾 间质均未见明显病变，实验组亦未见尿酸盐结晶沉着。实验组大鼠血尿酸水平 较单侧肾切除组和假手术组明显升高，而血肌酐水平三组相比无明显差异。 (2)假手术组血管内皮细胞未见明显形态改变，于内膜下排列整齐，平滑肌细胞 未见明显增生，血管壁少量I型胶原沉积；实验组可见部分血管内皮细胞脱落， 内皮间隙增宽，细胞间质水肿，呈现泡沫样改变，管壁炎症细胞聚集，血管中 膜平滑肌细胞增生，形态不一，结构紊乱，免疫组化显示血管壁大量I型胶原 沉积；单侧肾切除组内皮细胞形态改变与实验组相似，但程度较轻，平滑肌细 胞增生不明显，血管壁少量I型胶原沉积。统计学分析显示实验组血管壁I型 组22．38±3．14％，C组陋a组pm01，c组眄b组p以刃)。 ll II 实验组血清№明显低下(a组47．55±5．39mol／L，b组45．34±4．76 ll mol／L，C组36．7l±3．45mol／L，C组晒a组pm01，C组瞄b组pm刃)， 血清ET—l明显增高(a组5．894-1．67pg／ml，b组5．92±1．56pg／m1，C组 7．50±1．06 pg／ml，C组髓a组pm05,C组瞪b组p以卿，No／ET—l比值 组p以01，C组陋b组p以刃)，出现No和ET-1分泌失平衡。 型胶原阳性面积百分比(，=0．8403，pm们)呈显著正相关