第七章 抗肿瘤药精要.ppt

五、金属铂配合物 构效关系 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性 双齿配位体代替单齿可增加活性 取代基有适当的水解速率 烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数 中性配合物比离子配合物活性高 整体平面正方形和八面体构型活性高 第二节 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents 作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。 特点： 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。 抗代谢药物分类 嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。 尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物 一、嘧啶拮抗剂 1. 氟尿嘧啶* 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸水溶液、强碱中不 稳。 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药 合成 氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟 乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠 盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。 结构改造 5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， 替加氟 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 卡莫夫 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高 2. 盐酸阿糖胞苷* 化学名：1β-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质：极易溶于水。 本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注 给药，才能得到较好的效果 作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara- CTP)发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶 及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生 长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。 设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替 核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。 缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱 氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷 改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作 用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前 药，抗肿瘤作用强而持久。 依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷 二、嘌呤拮抗剂 设计思路： 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA的组成部分，次黄嘌呤是二者 生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌 呤的衍生物。 次黄嘌呤 (6-羟基嘌呤) 1. 巯嘌呤 6-MP 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色 作用机制： 体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫 代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸 （肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢 酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA 的合成。 （1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP (前 药)，选择性提高，显效快，毒性低。 合成(受人工合成胰岛素启发)： （2）巯鸟嘌呤 6-TG 化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤 核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要 的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。 三、叶酸拮抗剂 叶酸是核酸生物合成的代谢物 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。 甲氨蝶呤* 化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸 几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。 第三节 抗肿