第七章 抗肿瘤精要.ppt

结构和化学名 L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸 叶酸 叶酸（Folic Acid） 核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病 作用机理图 亲和力强1000倍 中毒解救-亚叶酸钙 Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救 甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性 第四节　抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives 简介 在天然药有效成分上进行 结构修饰 半合成一些衍生物 寻找疗效更好的药物 近年来发展较快 已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分 喜树碱和羟基喜树碱　 Camptothecin 喜树 临床用于肠癌，肝癌，白血病的治疗 水溶性差，应用较困难 作用靶点：DNA拓扑异构酶I 衍生物：伊立替康，托泊替康 长春碱和长春新碱 Vinblastin Vincristine 长春花 作用机制：与微管蛋白的生长末端有较高亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。 应用：对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效 紫杉醇（Taxol） 红豆杉 作用机制：促进微管形成并抑制微管的解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。 应用：转移性卵巢癌，乳腺癌 三尖杉 美登木 作用机理 具有选择性？ 在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，经非酶促反应生成具有较强的烷基化能力 3、稳定性 磷酰胺基不稳定，易分解失去生物烷化作用 4、抗瘤谱（了解） 用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关 6、类似药物 异环磷酰胺 曲磷胺 二、乙撑亚胺类 塞替派（Thiotepa）熟悉 1、性质：脂溶性大，对酸不稳定，不能口服； 2、代谢：前药，代谢生成替派，有活性； 3、作用：治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱。 4、衍生物：三乙撑三聚氰胺（TEM）, 六甲嘧胺 三、亚硝基脲类 卡莫司汀（Carmustine,卡氮芥） 掌握 1、命名：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲； 2、性质：酸碱分解，放出N2和CO2； 3、作用：亲脂性强，适用于脑瘤； 四、甲基磺酸酯及卤代多元醇类 白消安（马利兰）了解 化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯； 性质：碱性水解，脱水生成四氢呋喃； 作用机制：双功能烷化剂 作用：慢性粒细胞白血病； 五、金属铂配合物 顺铂 （掌握） 1、化学名：（Z）-二氨二氯铂 2、性质 1）加热至170℃时即转化为反式溶解度降低，颜色发生变化 ，至270℃熔融, 分解成金属铂 2）水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解 为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转化为Cisplatin 临床上不会导致中毒危险 3、作用机理 扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力 相邻两个鸟嘌呤碱基螯合，相邻鸟嘌呤和腺嘌呤螯合 反式铂配合物无此作用 5、临床作用 用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用 无交叉耐药性，并有免疫抑制作用 不足之处 水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性， 长期使用会产生耐药性 第二节　抗代谢药物 Antimetabolic Agents 抗代谢药物的定义 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 抗代谢药物 烷化剂 *抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡 *与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性 的药物 抗代谢物的结构特点 抗代谢物的结构与代谢物很相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 分类 嘧啶类 尿嘧啶类 氟尿嘧啶； 胞嘧啶类 阿糖胞苷； 嘌呤类 巯嘌呤； 叶酸类