第七章抗肿瘤药第一节生物烷化剂精要.ppt

Cancer new growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues. 癌 = 岩 “癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累……毒根深臧，穿孔透里” “乳癌，其疮型嵌凹如岩” Cancer Cancer, which may arise from any type of cell and in any body tissue, ?? is not a single disease but a large number of diseases?? classified according to the tissue and type of cell of origin. 癌 恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病 肿瘤的治疗方法 Chemotherapeutic cure is possible in a high percentage: uterine cancer; acute leukemia, especially in children; Hodgkins disease and diffuse large-cell lymphoma; testicular carcinoma; ovarian carcinoma; small-cell carcinoma of the lung; and several of the cancers of children are examples. 抗肿瘤药简介 始自四十年代氮芥?? 现化学治疗已经有很大进展 联合化疗和综合化疗的阶段?? 治愈病人?? 明显地延长病人的生命 基础研究推动药物的发展 对肿瘤特性的研究进展 分子生物学、细胞生物学的研究?? 为药物提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据 抗肿瘤药分类-靶点 作用于DNA 烷化剂 代谢物 作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分 抗肿瘤药分类-作用原理和来源 烷化剂?? 抗代谢物?? 抗肿瘤抗生素?? 抗肿瘤植物药有效成分?? 抗肿瘤金属化合物 第一节　生物烷化剂 Bioalkylating Agents 生物烷化剂的定义 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团–（如DNA、RNA或某些重要的酶类）–（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等） 发生共价结合，使其丧失活性 毒副反应 属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等 烷化剂分类-化学结构 氮芥类?? 乙撑亚胺类?? 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类?? 肼类 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 结构和化学名 N-甲基- N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 （N-Methyl- N-（2-chloroethyl）2- chloroethylaminehydrochloride） 发现-化学武器 发现-芥子气 来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气 烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 由于对人的毒性太大，不可能作为药用 结构特点 载体部分 脂肪氮芥 载体部分为脂肪烃基 改善药代动力学性质 在体内的吸收、分布等 脂肪氮芥 氮原子碱性较强 游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子 成为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用 脂肪氮芥的烷基化历程 双分子亲核取代反应（SN2） 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 选择性比较差，毒性比较大 作用机理 稳定性 水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活?? 水溶液pH为3～5，?? 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0 缺点 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大 （特别是对造血器官） 结构改造 先导化合物----氮芥?? 降低毒性 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性?? 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 氮芥类药物的合成通法 环磷酰胺 Cyclophosphamide?? 癌得星（Endoxan，Cytoxan) 结构和化学名 N，N-双