第三章 外周神经系统药物-2精要.ppt

生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 一、M胆碱受体拮抗剂 （M受体阻断剂） 最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。 2、代表药物：硫酸阿托品 天然的（－）莨菪酸为S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（－）-莨菪碱。虽然S（－）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此,外消旋体阿托品应用于临床。 Vitali反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中, 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。 氧化反应： 5)临床应用： 阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。 临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。 茄科生物碱类 化学结构与活性关系： 对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关): 氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。 羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 （有氧桥） （无氧桥无羟基) （有氧桥有羟基） （无氧桥,仅有羟基） (二)合成的M胆碱受体拮抗剂 (3)临床用途 二、N受体拮抗剂 1. N受体拮抗剂的功能 1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 按作用机制： 去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的b位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢产物。 （2）稳定性 （5）同类药物 近年来临床应用的本类药物还有多库氯铵和米库氯铵，前者起效稍慢，维持长，为一长效药物；而后者起效快，维持短，为一短效药物。两者均较安全。 泮库溴铵　pancuronium bromide 泮库溴铵为5a雄甾烷衍生物，分子中手性中心构型为2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R。在其结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片断，属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。 无雄性激素作用 泮库溴铵无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。现作为大手术辅助药的首选药物。 泮库溴铵属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，为此类中第一个上市的药物。此类药物的研究始于60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结构改造后于1968年泮库溴铵进入临床。之后此类药物陆续有新药问世，如维库溴铵、罗库溴铵、哌库溴铵和瑞帕库溴铵，在起效时间、持续时间、作用强度、毒副作用等方面各有特点，可满足不同用途的需要。 （2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。 （3）X为酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R