第三章药发酵工程制药第一节发酵工程制药概述第二节抗生素类药物概述精要.ppt

第三章 发酵工程制药 发酵工程制药概述 抗生素类药物概述 β-内酰胺抗生素的生产 大环内酯类抗生素的生产 四环素类抗生素的生产 氨基糖苷类抗生素的生产 思考题 发酵工程制药概述 发酵工程制药的研究范畴 发酵工程制药的工艺特点与要求 发酵工程药物研究开发的一般程序 发酵工程制药的研究范畴 发酵工程药物包括抗生素在内，一系列通过微生物发酵生产的抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗高血脂、抗高血压作用的药物，以及抗氧化剂、酶抑制剂、免疫调节剂、强心剂、镇定剂、止痛剂等的总称。 包括：抗生素、维生素、氨基酸、核苷或核苷酸、药用酶和辅酶、其他药理活性物质。 发酵工程制药的工艺特点与要求 发酵工程药物生产的工艺过程： 发酵液预处理 菌 种 孢子 种子 发酵 无菌空气 提取精制 产品检验 产品包装 菌种工艺的特点与要求 （1）菌种要求品系纯正，生产能力高，遗传性状稳定。 （2）制备的各阶段种子均要求无其它微生物的污染、生命力强、保存期短。 （3）为了确保种子质量和安全，种子制备对人员、用具、设备和操作场所都要有严格操作和管理规程。 （4）要定期对菌种进行分离复壮，以防菌种退化，确保菌种的纯粹和生产能力稳定。 （5）要有生产能力相同而遗传性状不同的几个备用菌种，以备现有生产菌种污染噬菌体或出现其他异常情况时替换。 （6）菌种保存应采用冷冻干燥管或液氮管，可长期保持菌种存活和生产能力稳定。 发酵工艺的特点与要求 （1）原材料要求质量稳定；（包括产地、规格、仓储条件及储藏时间） （2）发酵起始和过程中使用的原材料、设备、空气等都要经过严格的灭菌； （3）设备密封性能好，无渗漏； （4）发酵全过程要求用无菌压缩空气、保持罐内压力大于大气压； （5）发酵过程要求不间断地进行通气和搅拌，以保持氧的充分供应和良好的混合状态； （6）微生物生长与抗生素合成呈现明显的分阶段现象，故也应进行分阶段的控制。 提炼工艺的特点与要求 （1）微生物药物一般对热、酸、碱、酶不稳定，故应尽量在低温、清洁和严格控制的化学环境下快速操作； （2）根据选择性、分离因素和经济性，选择适当的几步提炼工艺组合，以达到所需要成品纯度； （3）树立高度的质量意识，对原材料、辅料、半成品、成品和环境都要进行严格的质量监控； （4）树立高度的安全防护意识，严格实施防火、防爆、防中毒、防窒息等安全操作规程； （5）在提炼生产的全过程中都要树立严格的洁净和无菌概念，以防化学和生物污染，确保成品质量。 发酵工程药物研究开发的一般程序 筛选菌株 有无活性 摇瓶培养 其他筛选 无 粗提物（20~50%） 小罐培养 有无活性 放弃 无 活性检验 纯化物（90%） 是否稳定 纯化 稳定性检验 修饰或放弃 否 是否新药 是否有效 化学研究 动物实验 菌株鉴定 是否新活性 申报专利 是 否 放弃 放弃 否 否 是否有毒 毒理研究 放弃 是 临床试验 否 是 是否安全 报批生产 放弃 是 否 抗生素类药物概述 抗生素的定义 抗生素的发展史 抗生素的命名 抗生素的分类 抗生素的抗菌谱 抗生素剂量表示法 抗生素的定义 抗生素是生物在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下能选择性地抑制他种生物机能的有机物质。 生物——大部分是微生物（放线菌、真菌、细菌）、另外还有植物、动物。 生命活动过程中产生的——代谢产物（天然抗生素）?衍生化（半合成）。 低微浓度——抗生素的生理活性非常高，浓度在微摩尔甚至纳摩尔。 抗生素的发展史 1929年Fleming偶然发现了青霉素，10年后（1939），青霉素开始用于医学方面（与二战有关）。 1929年～1959年，是从土壤微生物中寻找抗生素的时期。发现能用于医疗的抗生素30几种。主要是Waksman小组。 20世纪60年代，半合成抗生素迅速发展。1959年，Batchelor获得了青霉素母核—6-氨基青霉烷酸（6-APA），并研究半合成青霉素和头孢菌素C，得到了耐酸、可口服及对青霉素耐药菌有效的广谱青霉素。 1970年～1975年，是抗生素工业飞跃发展的时期，在此期间大量半合成抗生素进入临床。 抗生素的发展史 我国起步较晚。 1949年北京生物制品研究所成立青霉素研究室，1950年上海成立青霉素研究所。1952年在上海召开抗生素座谈会。 1953年5月1日，青霉素在上海第三制药厂正式投入生产，开创了中国抗生素工业。 1958年，亚洲最大的抗生素联合企业华北制药厂建成投产，投产了青霉素、链霉素、土霉素和红霉素等品种。 随后全国陆续建立起一批微生物发酵药厂。1966年我国独立发现第一个——创新霉素。 抗生素的命名 1、凡是由动植物或菌类产生的抗生素，其命名根据动物学、植物学菌属学的名称而定。如：青霉素、链霉素、赤霉素、灰黄霉素、蒜素、黄连素、鱼素等。 2、抗生素的化学结构或性质已经明