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第三章 药物代谢的基本原理 Drug Metabolism 药物代谢（Drug Metabolism）是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应失效并排出体外的过程。 代谢反应主要包括官能团化反应和结合反应。 第一节 官能团反应 (functionalization Reaction) 一、 氧化作用 大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示： １. 芳环的氧化 含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得相应的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基化反应主要发生在其对位。如： 芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西泮。 芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。 2. 烯烃的氧化 烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结合。 3. 烃基的氧化 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。 脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、酮或羧酸。 类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化。 4．脂环的氧化 含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。 5. 胺的氧化 含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基等途径代谢。 仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。 6. 醚及硫醚的氧化 芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡。 二、还原反应（Reduction） 1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。 2.硝基和偶氮化合物的还原 硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。如氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺。 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物的苯羟胺所致。 三、水解反应（Hydrolysis） 含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解的速度较酯慢。 水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。利用此特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前药，在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。 第二节 结合反应 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡ Biotransformation) 一、葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation） 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。其结合过程分两步进行。 二、硫酸结合（Sulfate Conjugation） 含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合。但因机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。 该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。 三、氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids） 含有羧基的药