第九组实验动物学精要.ppt

第九章 人类疾病动物模型 第九组 纲要 1、人类疾病动物模型概念和意义 2、人类疾病动物模型的特点、分类 3、设计原则及评估、复制方法及注意事项（p151-153） 4、肿瘤动物模型 5、免疫缺陷动物模型 6、 转基因动物模型 一、人类疾病动物模型概念 人类疾病动物模型(Animal models of human diseases)是指在医学研究中，在动物身上建立，或形成类似人类疾病动物；通过动物模型直接，或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上开创和改进、优化疾病的治疗。 意义 1.避免直接人体实验所造成危害。 2.临床上平时不易见的疾病可以随时复制。 3.严格控制实验条件，增加方法学上的可比性。 4.样品易得，实验操作简化。 5.有助于全面认识疾病的本质。 理想的动物疾病模型具有的特点 ①应再现所要研究的人类疾病，动物疾病表现应与人类疾病相类似； ②动物能重复产生该疾病，最好能在2种动物体复制该病； ③动物背景资料完整，生命周期要满足实验需要； ④动物要价廉、来源充足、便于运送即经济易得； ⑤尽可能选用体型小的动物。 二、人类疾病动物模型的分类（产生原因） 1．实验性/诱发性动物疾病模型(Experimental animal model) 2．自发性动物模型(Spontaneous animal model) 是指不加任何人工诱发，在自然条件下动物自然产生的疾病，或者由于基因突变的异常表现，通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。其中包括近交系的肿瘤疾病模型和突变系的遗传性疾病模型。 常用的自发突变模型 3．抗疾病型动物模型(Negative animal model) 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此，可借以探讨何种动物对该疾病有天然的抵抗力，用于抗病实验研究。 4．生物医学动物模型(Biomedical animal model) 是指利用动物生物学特征提供人类疾病相似表现的疾病模型（P51）。 三、人类疾病动物模型的设计原则 相似性（重要原则） 重复性 可靠性 适用性和可控性 易行性和经济性 常用动物模型的复制 四、 肿瘤动物模型——诱发性肝癌模型 原理：外源性化学致癌因素引起细胞遗传特性异常，呈 现异常生长和高增值活性，形成肿瘤。 方法：250g大鼠给与0.25%二乙基亚硝胺水溶液（DEN)1ml灌胃每周一次，其余时间将稀释10倍0.0.25%DEN的放在饮水瓶中自由饮水，剂量为10mg/kg/周。 成模时间：4-6月 特点：70%大鼠成模，与人体肿瘤较相似。 应用：用于相关肿瘤特点的深入研究。 五 、免疫缺陷动物模型 联合免疫缺陷动物-SCID小鼠模型（来源） 特点：?外观与普通小鼠无异样； ?但其胸腺、脾、淋巴结等免役器官的重量不到正常小鼠；的1/3； ?其体液免疫、细胞免疫功能低下，T、B淋巴细胞含量少，但巨噬细胞、NK细胞功能未受影响； ④容易死于感染性疾病，需饲养在屏障系统中（ 空气洁净度万级以上）； ⑤两性均可生育，产子为3~5只（产子率低），可存活一年以上。 应用：在肿瘤学、免疫学、病毒学等研究中，Scid小鼠的使用已越来越广泛。 六、转基因动物模型 （1）所谓转基因动物就是把外源性目的基因人工导入动物的受精卵或其囊胚细胞中，并在细胞基因组中稳定整合，再将合格的重组受精卵或囊胚细胞筛选出来，采用借腹怀孕法寄养在雌性动物（foster mother）的子宫内, 使之发育成具表达目的基因的胚胎动物, 并能传给下一代。这样，生育的动物为转基因动物。这类动物由于外源性目的基因的稳定存在而 赋于子代动物个体。 （2）分类 神经系统疾病的转基因小鼠模型 听觉和视觉疾病的转基因小鼠模型 骨、软骨和皮肤疾病的转基因小鼠模型 癌症的转基因小鼠模型 免疫和血液系统疾病转基因小鼠模型 代谢和激素疾病的转基因小鼠模型 病毒性疾病转基因小鼠模型 建模原理 原癌基因是细胞的正常基因，其表达产物对细胞的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。 抑癌基因，正常时起抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用。许多肿瘤均发现抑癌基因的两个等位基因缺失或失活，失去细胞增生的阴性调节因素，从而对肿瘤细胞的转化和异常增生起作用。 Li-Fraumeni综合征模型 Li-Fraumeni综合征（LFS）模型是一种罕见的呈染色体显性遗传的癌家族综合征，由p53抑癌基因种系突变所致；LFS病人发生多种肿瘤，如软骨组织肉瘤、乳腺癌、脑癌、骨肉瘤、白血病等。 特征：表达突变型p53基因的转基因小鼠发生