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第二十章 抗肿瘤药Antineoplastic Agent 恶性肿瘤 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。 一．抗肿瘤药的分类 一）．直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物； 二）. 干扰DNA合成的药物； 三）．抗有丝分裂药物； 四）．基于肿瘤生物学机制的药物 二. 抗肿瘤药的作用原理 针对肿瘤细胞生长快的特点，作用于细胞进行分裂的过程 选择性差，骨髓抑制，胃肠道反应，免疫抑制 第一节 直接作用于DNA的药物Agents directly acting on DNA 一. 生物烷化剂 药物在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡． 副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 药物的分类与特点 1．氮芥类 2. 乙撑亚胺类 3. 磺酸酯及卤代多元醇类 4. 亚硝基脲类 1．氮芥类 结构通式 脂肪氮芥作用机制 芳香氮芥的作用机制 氮甲Formylmerphan 氮甲的理化性质 白色或淡黄色结晶；mp.150-155 。C 水不溶，略溶于乙醇和丙酮； 氮甲的稳定性 氮甲的临床用途 精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效明显，对恶性淋巴癌有效； 有轻度恶心，骨髓抑制； 环磷酰胺Cyclophosphamide 环磷酰胺的理化性质 含一个结晶水是白色结晶，无水后液化； 在乙醇中易溶，水和丙酮中溶解但不大； 环磷酰胺的潜效化 环磷酰胺的临床用途 抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 ； 膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关 ； 环磷酰胺的合成 2 乙撑亚胺类 替派Tepa 治疗白血病 噻替派Thiotepa Thiotepa的理化性质 无嗅的白色结晶，易溶于水和乙醇。mp.52-57 稳定性：酸不稳定，胃肠道吸收差,须静脉给药； Thiotepa的代谢 替派的前药 Thiotepa的临床用途 治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等； 恶心和呕吐;骨髓抑制，月经异常，精子发生受干扰； 3.甲磺酸酯类 白消安Busulfan，马利兰 白消安的理化性质 白色结晶，MP.114-118 。C 溶于丙酮，微溶于水和乙醇； 白消安的稳定性 白消安的作用机理 甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸N7与半胱氨酸）发生亲核取代反应 白消安临床用途 临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性血小板增多症及真性红细胞增多症 ； 代谢成甲烷磺酸经尿排出； 4 亚硝基脲类 结构通式和作用机理--mustine 卡莫司汀Carmustine 卡莫司汀的理化性质 无色或微黄色结晶； Mp.30-32。C； 不溶于水,溶于乙醇和聚乙二醇；聚乙二醇注射液 卡莫司汀的临床用途 适用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。 卡莫司汀的合成 二、金属铂配合物 Platinum Complexes 顺铂Cisplatin，1969 顺铂理化性质 亮黄色或橙黄色结晶 易溶于二甲基亚砜，微溶于水；不溶于乙醇 顺铂不稳定性 固体稳定，室温可长期保存，加热会变化； 顺铂的剂型 含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉； 1mg顺铂、9mg氯化钠、10mg甘露醇 使用前配制； 顺铂的临床用途 广谱抗肿瘤药，治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 ； 毒副作用表现为肾毒性、神经毒性、耳毒性和胃肠道毒性等； 卡铂Carboplatin 卡铂的性质 临床用途：小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性； 肾毒性小，主要为骨髓抑制；仍要注射给药 奥沙利铂Oxaliplatin 铂类化合物构效关系 中性络合物具有更高的抗肿瘤活性。 烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。 双齿配位体代替两个单齿配位体一般可以增加其抗肿瘤活性。 取代的配位体要有足够快的水解速率，