制备色谱在医药行业中的应用-陈峰（海正药业）.ppt

关于我们 浙江海正药业股份有限公司始创于1956年（股票代码600267，以下简称“海正药业”），公司秉承“执著药物创新，成就健康梦想”的使命和“成为广受尊重的全球化制药企业”的愿景，致力于整合药物研发与生产资源，为全球客户提供更好的产品和服务，通过美国FDA、欧盟EDQM、澳大利亚TGA、韩国KFDA等官方认证的品种达到40多个，销往全球30多个国家和地区。 ????2009年，公司荣获“全国五一劳动奖状”，海正、HISUN及图形被认定为“中国驰名商标”，入选“中国万种微生物基因组计划”和“国家重大（磅）级药物品种产业化技术创新联盟”。因圆满完成“抗甲流药物中间体生产”的国家任务，受到省政府的通令嘉奖。 ????2010年，公司入选浙江省医药工业“十强企业”，并荣获“国内最佳产品线十佳工业企业” 称号，同时被誉为“金蜜蜂奖成长型企业”；同年，公司实现销售收入45亿元，利润总额4.5亿元，分别比去年同期增长14.4%和28.2%。 我们的研究与开发? 走近我们 工业制备色谱的历史发展 原料药纯化面临的挑战 1.生产效率 2.环境效应 3.药品自身特点—纯度和杂质 三者互相牵制，最终决定原料药生产企业的效益 药物生产面临的挑战 环境政策与法规 政府 社会责任 供应链 药品自身特点 注册：技术壁垒 质量：精益求精 挑战也是机会 传统纯化方法存在的问题 一般结晶方法： 选择性差 分离方法难开发 底物要求高 工艺重复性差，操作要求高 传统纯化方法存在的问题 一般中低压色谱方法： 分离效果：杂质控制、选择性 分离效率：上样量、操作时间 回收率 载体重复利用 溶剂使用量 安全性 高压制备的优势 高压制备在绿色工艺开发方面的优势： 节约生产时间成本 提高生产效率 提高纯化效率—纯度和杂质 安全保障和环境效益 以上这些优势也使得药物纯化过程中绿色工艺的开发成为可能。 工业制备在医药行业中的应用 2、离子交换树脂 离子交换树脂对溶液中的不同离子有不同的亲和力，对它们的吸附有选择性。各种离子受树脂交换吸附作用的强弱程度有一般的规律，但不同的树脂可能略有差异。 制药工业离子交换树脂对发展新一代的抗菌素及对原有抗菌素的质量改良具有重要作用。链霉素的开发成功即是突出的例子。近年还在中药提成等方面有所研究。 3、反相C18 反相C18（Octadecylsilyl，简称ODS），即十八烷基硅烷键合硅胶填料，这种填料在反相色谱中发挥着极为重要的作用，它可完成高效液相色谱70～80％的分析任务。由于C18(ODS)是长链烷基键合相，有较高的碳含量和更好的疏水性，对各种类型的生物大分子有更强的适应能力，因此在生物化学分析工作中应用的最为广泛，近年来，为适应氨基酸、小肽等生物分子的分析任务，又发展了CH、C3、C4等短链烷基键合相和大孔硅胶（20～40μm）。 目前工业制备的医药案例以反 相居多，采用10um 反相C18，DAC柱系统。 现行制备的优缺点 高压制备与中低压制备相比具有以下优点： 1.高压制备可将大部分化合物纯化到99%以上纯度，但是中低压只能将极个别化合物提纯到此纯度，其它大部分化合物很难达到此纯度。 2.高压制备的回收率较高，样品损耗较少，一般可以达到70%以上，而中低压的回收率一般较低。 3.高压制备纯化效率高，一般情况下，每小时可以进一次样，而中低压制备一般情况下制备效率较低，纯化一次需要几小时甚至几天。 4.高压制备对于分离度低的化合物能够得到一定的分离效果，而中低压对于此类化合物基本没有分离能力。 5.高压制备由于系统本身的价值，所以在安全方面更有保障，配套的防爆系统的使其安全性远高于中低压设备。 6.高压制备由于本身效率较高，因此可以节约大量溶剂，而且可以配备相关溶剂回收系统，因此相比中低压具有更好的环保性。 7.高压制备由于柱长较短，可以在分析设备上进行方法开发，然后再线性放大，新方法开发容易，而中低压设备由于柱长一般较长，并且线性放大困难，因此新方法开发难度大。 8.高压制备系统由于整体仪器性能的优越性，因此自动化程度高，重现性好，可节省大量人力成本。 高压制备缺点：成本高 应用案例 产品性质 微生物发酵所得，杂质结构相似 脂溶性 主要杂质RRT0.95，碳链接不同位置的异构体 不同纯化方法效果比较 传统方法 异构体杂质无法除去 需要大量使用烷烃 回收率低，大量产品残留于母液中 多次单元操作，工艺繁琐 对操作人员要求高 高压制备方法 全部杂质0.1%以下 使用低级醇，环境友好，易回收 回收率大于80%，母液可再次纯化后回收 一次纯化完成 操作简单，程序化 传统方法纯化前后图