聚氨基酸载体研究进展药理学论文.doc

聚氨基酸载体研究进展药理学论文 现代药物传递系统的研究离不开新型材料的使用,特别是药用高分子材料,壳聚糖、透明质酸、明胶、淀粉、海藻酸钠、白蛋白、纤维素、聚乳酸、聚乙烯醇、丙烯酸类、聚酯、聚醚类等已在药剂学中展现出独特的优势。但生物相容性、生物降解性和安全性制约了部分药用高分子材料的使用,开发安全的且具有新型功能的高分子材料一直是药剂学研究的热点领域。氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位,是构成动物营养所需蛋白质的基本物质。选用一种或多种氨基酸合成聚合物能在体内酶的作用下降解为氨基酸,生物相容性好,且安全无毒,聚氨基酸的研究已受到广泛的关注。采用天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸等制备聚氨基酸是一类低毒、生物相容性好、容易被机体吸收、代谢的生物降解高分子,在医药领域如药物控释、人造皮肤等方面具有广泛的应用。目前聚氨基酸作为药物载体的研究主要集中在聚氨基酸-药物偶联物、聚氨基酸复合载体、氨基酸共聚物几个方面:聚氨基酸与药物通过化学键形成偶联物,在体内酸性环境及酶的作用下化学键断裂释放药物,达到缓释、靶向的作用,并且可以降低药物的毒性;聚氨基酸与其他高分子材料形成复合载体以克服单一材料的不足以及实现新的功能;氨基酸共聚物亦可形成两亲性材料作为药物载体,以提高药物溶解性能,延长体内循环时间和实现靶向目的。 1　聚氨基酸-药物偶联物 聚氨基酸含有活性氨基和羧基端,可以通过共价键与药物结合,形成偶联物,该偶联物在体内特定酸性环境及酶的作用下化学键断裂释放药物,达到缓释、靶向的作用,同时由于聚氨基酸的保护作用,能够提高药物的稳定性,降低药物的毒性。聚氨基酸-药物偶联物研究起始于上世纪70年代初,美国犹他大学Kim领导的课题组曾成功地合成了聚谷氨酸材料,用氨基丙醇为侧链基,以共价结合方式与甾体避孕药炔诺酮形成偶联物,并进行了体外及大鼠体内释放试验,其释药时间达300余天。实验结果表明,聚谷氨酸可降解为单体并不在生物体内滞留。聚氨基酸含有活性羧基与药物通过酯键结合是较为常见。另外聚氨基酸还可以通过腙键与药物相连,因为腙键在低pH环境下时容易断裂,在肿瘤低pH环境下靶向释放。聚氨基酸与顺铂通过配位键结合或与生物药物结合可延长体内循环时间。但由于该类载体是通过药物与聚氨基酸共价键偶联,针对每一药物都需要设计合适的反应条件,并完成聚氨基酸-药物偶联物的制备,增加了实施的难度、提高了成本,因此在应用上受到限制。 1·1　通过酯键结合 陈汐敏等[1]制备了新型天冬氨酸-谷氨酸共聚物-甲硝唑纳米粒,粒径为198·9 nm,载药量达12%, 1 h与24 h体外累积释放百分率分别为12·19%和47·51%。戚晓红等[2]制备了聚天冬氨酸-甲硝唑纳米粒,平均粒径为404·8nm,载药量高达30%, 24 h体外累积释放百分率为38·01%,并能持续释放达30 d,研究结果表明,聚天冬氨酸-甲硝唑纳米粒显著提高甲硝唑对滴虫的抑杀作用。因此,聚天冬氨酸是一种非常有潜力的载体。 1·2　通过腙键结合 研究表明肿瘤组织pH低于正常组织,而肿瘤细胞内更是偏酸性,内含体和溶酶体pH低至5·0,利用pH的不同设计pH敏感给药系统可以达到靶向的目的。Ponta等[3]将PEG-Pasp[poly(ethylene glycol)-poly(aspartic acid)]共聚物的天冬氨酸羧基与氨基乙酸甲酯或4-氨基苯甲酸甲酯的氨基反应再与肼反应后与阿霉素分子的羰基通过腙键共价键链接(腙键在弱酸环境易于解离),研究表明,不同相对分子质量比的氨基乙酸甲酯链接的聚合物PEG-Pasp在pH 5·0条件下药物释放均明显快于pH 7·4,如PEG与Pasp相对分子质量比为125, PEG相对分子质量为12 kD时,测定48 h, pH 7·4时药物释放30%, pH 5·0释放40%。因此,该释药体系可使Dox在低pH条件下快速释放而聚集于肿瘤部位。 1·3　通过配位键结合 聚氨基酸与含金属元素药物之间通过配位键结合,在体内缓慢释放,延长其体内循环时间。如NC-6004[4]为PEG-聚谷氨酸共聚物与顺铂的配位化合物,聚谷氨酸侧链羧基通过配位反应取代顺铂中氯原子后与铂原子结合,顺铂从NC-6004中24 h和96 h分别释放19·6%和47·8%,体内维持较长时间血药浓度,体内AUC0-t和cmax分别是顺铂的65倍和8倍。 1·4　基因融合 简单的多肽链可以形成与PEG类似的空间伸展构像,将蛋白与多肽链融合,可以起到稳定蛋白的作用。多肽不仅比PEG能够提供更均匀同源终端产物、避免生产过程中PEG的化学链接,而且多肽的长度可以根据调整半衰期的需要精确调控。Schellenberger