2. 微生物药物的作用机制与耐药机制.ppt

抗生素产生PAE的机理 抗生素产生PAE的机制尚未完全阐明。 细菌与抗生素接触，当药物被消除以后，可使细菌产生多种可检测的变化，如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变等。 其中许多变化与PAE密切相关，有些可能是PAE的作用机制。 不同种类和不同抗菌作用原理的抗生素，其PAE产生的原理也不相同。 因此，简要地用时间概念来描述PAE是不尽合理的。 ?-内酰胺类抗生素产生PAE的机理 这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白（PBPS）结合，该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。 药物与之形成共价键结合，破坏细胞壁的合成，抑制了杆状细胞形成，使细菌产生无细胞壁的球形体。 因而PAE代表了球形体再合成细胞壁所需的时间，也就是细菌再合成新生物PBPS所需的时间。 PAE产生的另一种可能是代表抗生素与细菌的靶酶分子结合后，抗生素从靶位解离、酶恢复活性所需的时间。 不同细菌的酶合成与解离的时间不同，因而PAE长短不一。 如?-内酰胺类抗生素对革兰氏阴性杆菌的PAE很小或无PAE，这可能是被结合的PBPS可迅速解离的缘故。 糖肽类抗生素产生PAE的机理 万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生PAE。 它们的PAE似系抗生素从结合部位延缓消除的时间。 药物的消除是细菌恢复分裂、增殖之前所必须出现的。 替考拉明比万古霉素产生更长的PAE，这与前者具有更大的亲脂性，与细菌结合部位具有更强亲和力有关。 氨基糖苷抗生素产生PAE的机理 该类抗生素与核糖体亚单位结合，干扰蛋白质的合成。 此类抗生素观察到的PAE表示着药物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再合成所需的时间。 大环内酯类抗生素产生PAE的机理 这类抗生素的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相似，但其PAE产生机制却不同。 曾经观察到红霉素与肺炎链球菌在低温下接触，其PAE长达24小时仍未消失，在此期间可以料到红霉素业已与核糖体解离。 因而红霉素的PAE可能是再生成有关蛋白质所需的时间，而不是红霉素-蛋白质复合物解离的时间。 大环内酯类抗生素产生PAE的机理 进一步的研究发现其PAE机制较为复杂，目前所认识的作用机制可能与以下几点有关。 对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续结合 大环内酯类抗生素的PAE机制可能是可逆性地结合敏感菌的核糖体50 S亚基，造成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。 据报道，细菌蛋白的合成直到消除药物4 h后才得以恢复。因此，大环内酯类的PAE，系药物与核糖体不断结合的过程。 抑制细菌自溶酶致形态学改变 大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生和自溶现象的出现，如2×MIC的米欧卡霉素致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出现及隔膜增厚，使这些细胞的体积比正常细胞要大1.5～2倍，这种形态学改变造成细菌对宿主免疫机制敏感性的增高，从而使其修复、恢复和再生长时间延长，产生PAE。 大环内酯类抗生素产生PAE的机理 抗生素后促白细胞效应 PAE期间，细菌对多核白细胞 (PMN)敏感性发生改变的现象，叫做抗生素后促白细胞效应 (post-antihiutic-leucocyte effect, PALE)，它对PAE的产生和持续有重要作用。 研究表明，一般体内PAE都较体外为长，推测这与PMN存在有关。 PALE具有菌株和药物依赖性。 红霉素对大肠杆菌的PALE比?-内酰胺类的要长； 罗红霉素可增加肺炎链球菌对PMN的敏感性，对酿脓链球菌却没有这种作用； 阿齐霉素在PAE期间及在PAE后都可增加金黄色葡萄球菌对PMN的敏感性。其原因可能是因PAE状态下的细菌形态改变，使其更易被PMN识别，而致PMN敏感性增强。 大环内酯类抗生素产生PAE的机理 DNA合成的变化 用3H标记胸腺嘧啶和腺嘌呤，发现在PAE期间，细菌内DNA合成通常受到抑制，提示细菌处于低代谢状态。当清除药物后，合成又会迅速恢复。 革兰氏阴性杆菌与亚胺酸能/西司他丁接触，或是环丙沙星与金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌接触后，细胞内DNA水平相对上升；大肠杆菌与庆大霉素接触后，其DNA只受到了很小影响，此差异可能与药物作用机制及细菌种属特性有关。 PAE的临床意义 抗生素常用的药效学指标是最低抑菌浓度和最低杀菌浓度等。 但是，它仅仅反映了药物与细菌最终作用结果，却忽视两者之间的作用过程。 而PAE的提出，较大程度地完善了药效动力学评价指标，全面反映了药物、细菌及宿主三者的关系。 PAE的临床意义 当前，PAE的临床意义主要在于帮助设计最佳给药方案，即可以允许抗生素在血液和组织中浓度低于MIC，同样可抑制细菌生长，不会降低疗效，还可减少不良反应。 大环内酯类抗生素阿齐霉素和红霉素对链球菌属比?-内酰胺类有更长的PAE。同样，阿奇霉素对呼吸道致病