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药物致畸影响因素的分析 适应及禁忌,用药安全 苏州市市立医院 生殖与遗传科主任医师 张经 二零一四年七月 妊娠用药安全典型事例 • 50年代末在西德英国等地开始使用沙利度胺-反应 停（Thalidomide ）治疗早孕反应.澳大利亚首先 报道,孕妇分娩肢体缩短合并或完全缺失的婴儿— 海豹综合征。唤起人类对药物致畸作用的高度警 惕。形成并发展成新的分支学科- 围产期药理学。 • 50年代初在妊娠早期以大量己烯雌酚,乙底酚治疗 流产.1953年研究证明其无效.60年代发现曾在早 孕使用该药的孕妇与其子代的女性在以后发生阴 道腺病及阴道透明细胞癌. 致人类畸形的多种原因 • 遗传因素:20% • 染色体异常:5% • 环境因素:10% • 放射:1% • 感染:2-3% • 药物及化学物质:4-5% • 多因素(遗传+环境)65% 药物对妊娠的影响 • 无影响 • 自然流产 • 胎儿结构异常(先天畸形)：难以估计有多少 畸形与药物有关，多少药物有潜在致畸作 用。 • 影响胎儿生长发育(IUGR) • 功能缺陷 • 早产 药物对胎儿毒性的判断 • 药物经胎盘至胎儿的量 • 母亲用药剂量大小、蓄积量、用药时间 • 胎盘,胎儿的药代动力学影响 • 药物的分子量：大小 • 药物的通透性：脂溶性、水溶性 • 药物的分布 • 药物的代谢 • 药物的排出 药物的胎盘运转方式 1，简单扩散-主要方式，与药物分子大小、解离度 及脂溶性有关。小于1000的脂溶性分子和小于 100的水溶性分子可迅速扩散通过胎盘。水溶性 大分子药物非常缓慢地通过，药物与白蛋白结合 后不能通过胎盘。 2，易化扩散-需要通过细胞膜上的载体转运，但不 耗能，取决于浓度差，如葡萄糖。 3，主动转运-细胞膜提供载体并耗能，如维生素、 氨基酸、Ca离子的转运。 4 ，特殊方式-大分子如病毒、免疫球蛋白通过胞饮 作用由母体转运至胎儿。 胎盘转运速率 • 1，胎盘因素-膜面积、厚度和两侧的血流 • 有效膜面积随胎儿生长而迅速增大。妊娠 早期胎盘膜较厚，减少药物转运。 • 2，药物因素：与药物性能、代谢、给药方 式、解离度、蛋白结合力等有关。 • 药物分子处在非解离情况下，水溶性较 低，脂溶性较高，易通过胎盘；解离后水 溶性增大，脂溶性降低，不易通过胎盘。 药物与血浆蛋白结合力 • 药物与血浆蛋白结合可妨碍药物通过胎盘 。当药物在母体与血浆蛋白结合增多，游 离型药物减少时，进入胎儿体内的药物可 减少，反之则增多。 • 潜在性胚胎毒药物最重要的化学特性是它 的脂溶性，易通过胎盘，用药愈久，进入 胎儿停药物愈多，愈易对胎儿造成毒害。 孕妇用药的药物代谢特点 • 药物的吸收:早孕反应，消化道张力活动减 弱，胃酸减少等，使药物吸收减少。 • 药物的分布：血浆增多50%，体重增加， 药物浓度稀释，有利减少胎儿吸收药物。 • 药物与血浆蛋白结合：妊娠使结合能力降 低的药物有-安定、苯妥英钠、苯巴比妥、 地塞米松、利多卡因、杜冷丁、心得安、 水杨酸、磺胺异恶唑等。 • 肝的代谢功能和肾的排泄功能的变化。 药物暴露于胎儿的确切时间及长度 • 受精后2-3周,受精卵着床前后,遵循”全” 或”无”原则:”全”-影响严重,胚胎死亡,流 产; “无”-无影响或少量细胞受损,代偿. • 受精后3-8周(停经后5-10周)-致畸形高度敏 感期:根据时间-时间长,受累多程度严重; 药物毒力-细胞毒,影响大; 孕母状态-发热,营养不良,诱导损害