年产500吨贝诺酯的生产工艺设计.docVIP

年产500吨贝诺酯的生产工艺设计 目录 一、前言 1. 简介 贝诺酯是一种扑热息痛和阿司匹林形成的酯。它既保留两者原有作用, 也兼有协同作用, 是一种解热, 消炎的药物, 可用于治疗感冒、发热、头痛、类风湿性关节炎及骨关节炎等 。口服后在胃肠道不被水解, 以原形吸收, 很快达到有效血药浓度。吸收后很快代谢成为阿司匹林和扑热息痛, 分解前t1 /2约为1h, 作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长, 主要以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除, 极小量自粪便中排除。贝诺酯很少引起胃肠出血, 不良反应小。贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息痛慢, 从口腔黏膜吸收较快。贝诺酯的作用特点是开始退热时间较阿司匹林慢, 一般在服药后1. 5~3h开始, 体温下降缓慢, 作用温和, 持续降温时间较阿司匹林长, 体温复升率也较阿司匹林低。 2. 命名及结构 贝诺酯化学名为2- (乙酰氧基)苯甲酸- 4-(乙酰氨基)苯酯, 分子式为C17H15NO5, 相对分子质量为313. 30。分子结构式如图1所示。 3．性状 白色结晶性粉末, 无味, m. p. 175 ~176 `C , 不溶于水, 易溶于热醇。 4. 药理毒理 本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。 急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg，腹腔注射LD50为1830mg/Kg；小鼠经口LD50为2000mg/Kg，腹腔注射LD50为1255mg/Kg 5. 药代动力学 口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。 二、设计方案简介与评述1. 1 路线1 1. 1. 1 乙酰水杨酰氯的制备 1. 1. 2 贝诺酯的制备 1. 2 路线2 1. 2. 1 乙酰水杨酰氯的制备 2. 两路线分析 综合分析以上两路线, 可知路线一酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降; 若温度过高, 在生成酰氯时易发生酯基的水解, 使生成的酰氯纯度不高, 从而影响下一步酯化产品的收率和质量。在酯化时, 使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂, 而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差, 导致贝诺酯收率仅60%左右, 并且产品质量差, 生产上亦存在危险性。路线二在制备乙酰水杨酰氯时, 加入催化剂DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度, 且所得酰氯质量好; 酯化反应以相转移催化剂催化, 可缩短反应时间, 收率高。综合以上优势, 选择路线二做为贝诺酯的最终合成路线。 3.结果与讨论 ( 1) 通过对所设计的两条合成路线的研究,本文选择了路线二作为贝诺酯的最终合成路线。该路线具有以下优点: 在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度,且产品纯度高。酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 其操作简单、后处理方便, 缩短了反应时间, 能显著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都很高的贝诺酯。 ( 2) 氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。 ( 3) 酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。 4．结论 综上所述, 生产贝诺酯较理想的反应条件是,在合成乙酰水杨酰氯时以DMF 作催化剂, 在70 `C温度下制得。酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 可得到高质量和高收率的贝诺酯, 改进后的工艺收率达92% , 更便于工业化生产。 三、工艺设计及计算 1. 1 仪器与试剂 JJ- 1型精密定时电动搅拌器, 江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司; 98- 1- B 型电子调温电 热套, 天津市泰斯特仪器有限公司; SHB- ??型循环水多用真空泵, 郑州长城科工贸有限公司; XT- 4双目显微熔点测定仪, 北京泰克仪器有限公司。乙酰水杨酸, 沈阳新光化工厂; 氯化亚砜(AR) , 天津市化学试剂一厂; N, N - 二甲基甲酰胺( DMF) ( AR) , 沈阳市试剂三厂; 扑热息痛东北制药总厂; 95%乙醇(AR) , 哈尔滨市新达化工厂; 其它试剂均为化学纯。 1. 2 合成工艺 1. 2. 1?? 乙酰水杨酰氯的制备 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的100mL三颈瓶中, 加入乙酰水杨酸9 g, 在0~ 5℃下滴加氯化亚砜5mL和DMF 5mL,