第五章 药物基因组学.doc

目录 第五章 药物基因组学 第一节 药物基因组学基础 一、遗传药理学的发展 二、药物基因组学的遗传学基础 三、基因多态性的类型 四、多态性研究的整体思路 第二节 药物代谢酶的遗传药理学(肾上腺素受体基因多态性 二、血管紧张素Ⅱ型受体 三、过氧化物酶体增殖物激活受体 四、μ阿片受体 五、磺脲类受体 六、维生素K环氧化物还原酶复合体1 第五节 基因芯片技术在药物基因组学研究中的应用 基因芯片的原理 基因芯片的分类 基因芯片的产品 基因芯片的应用前景 第六节 药物基因组学临床应用的机遇与挑战 第章 药物基因组学Pythagoras发现有一些人摄入蚕豆后会发生致死性的发应，而其它大部分人则不会有这种反应。从那时起，许多里程碑性的发现（见表1）逐渐形成了现在的研究领域。遗传药理学较重要的发展时期是在20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门药理学分支提出来。Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由遗传决定的酶缺损而引起的，Vogel则首先使用“遗传药理学（Pharmacogenetics）”这一名词。20世纪90年代，药物基因组学（pharmacogenomics）这一术语开始出现在一些科学著作中。它的出现源于全基因组学技术的出现和兴起。美国药学科学家协会对药物基因组学的定义是“全基因组水平分析药物效应和毒性的遗传标记”。 遗传药理学主要着重于染色体上单个或少量基因的研究，从药物代谢动力学和药物效应动力学两方面研究DNA序列的变异在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。而药物基因组学的研究范畴更大，包括全基因组上决定药物效应的所有基因。药物基因组学的目的在于系统性的评价基因的相互作用系统如何影响疾病的易感性、药理学功能、药物处置和药物治疗反应。其最初的一个目的是去发现可能在疾病的诊断、分期和分类上给予协助的遗传标记。另外也寻求新药研发的完善，产生最理想的药理效应。药物基因组学有望对目前的一些大的制药公司的新药研发模式产生影响。从本质上来说遗传药理学是药物基因组学的一个分支。 表1. 遗传药理学和药物基因组学历史事件回顾 年代 人物 里程碑事件 510B.C Pythagoras 认识到食蚕豆的危险，后来阐明是由于G6PD的缺乏 1866 Mendel 建立遗传定律 1906 Garrod 出版了“先天性代谢紊乱” 1932 Snyder 明确苯硫脲味盲为常染色体隐性遗传 1956 Carson 发现G6PD的缺陷 1957 Motulsky 提出代谢的遗传缺陷可以解释药物反应的个体化差异 1957 Kalow Genest 描述了血浆胆碱脂酶缺乏现象 1957 Vogel 首次应用“遗传药理学”这一术语 1960 Price Evans 明确了乙酰化多态性的的存在 1962 Kalow 发表了“遗传药理学－遗传和药物效应”一文 1977/79 Mahgoub和 Eichelbaum 发现了异喹胍羟化酶和司巴丁氧化酶的多态现象 1988 Gonzalez 发现了异喹胍羟化酶的基因缺陷，后来确定了CYP2D6 1988–2000 Various 确定了I相和II相代谢酶，以及后来的转运体的多态性 2000 Public-private partnership 完成人类基因组草图 2000 The International SNP Map Working Group 完成了包含142万SNPs的人类基因组序列的鉴定 二、药物基因组学的遗传学基础 遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因、传递遗传信息最基本的物质。正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体，一对性染色体。储有遗传信息的DNA片段称为基因。DNA分子是由2条平行的多核苷酸链围绕同一中心轴构成的双螺旋结构，多核苷酸的方向由核苷酸间的磷酸二酯键的走向决定，一条从5((3(，另一条从3((5(，两条链呈反向平行排列，彼此由氢键相连。每个核苷酸由1个磷酸、1个五碳糖和1个碱基三部分组成。DNA分子中存在4种碱基，2个嘧啶碱基是胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）,2个嘌呤碱基是腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）。在所有DNA分子中，一条链上的A总是与另一条链上的T互补配对（A＝T），而C总是与G配对（C(G）。碱基对的顺序决定了DNA的序列，进而氨基酸的序列也由此决定。 自然界中，某一群体同种生物常在某些方面有所不同，存在两种或两种以上变异型的现象，成为多态性（polymorphism）。多态性的产生是多个不同等位