提交药品预认证资料中常见的不足(质量部分)课件.ppt

原 料 药 Active Pharmaceutical Ingredient (API) S.1.3 General Properties原料药的性质 缺少原料药在水溶液中的溶解性试验数据: 应定量的给出原料药在生理pH 范围（1.2-6.8）的溶解情况 对于溶解度低的原料药， 应研究粒度分布，晶型 以用于生产临床／生物等效性试验批次的原料药的相关数据作为依据 见ICHQ6A的 decision tree #3, #4 关于粒度及晶型的规定 S.3 Characterisation结构确证 对潜在杂质的讨论不充分 应提供下列信息: 列表给出可能存在杂质（例如起始原料，副产物，中间体，手性杂质，降解物等）。 应包含化学名，结构，及可能来源 列出所有可能存在的残留溶剂，除非说明理由，否则应在标准中加以控制 如果使用了催化剂，应在标准中加以控制或说明免检原因 给出用于生产体内试验批次的原料药中的杂质检测结果 杂质限度必须给出适当的理由 (ICHQ3A) S.4 Control of Drug Substance原料药的质量控制 仅提供药典的标准是不充分的 原料药的标准应至少符合药典各论的要求， 然而, 必须证明药典方法适用于检测与所用合成路线相关的杂质。 如果不适用，应建立新的检测方法及制定合理的限度. 采用药典杂质及含量测定方法，应验证方法的特异性，精密度及准确度. 应提供制剂生产企业所用原料药的质量标准，应包括与所生产制剂相关的参数控制。质量标准应有编号，日期，QA，QC负责人的签字 Common Deficiencies 药品制剂 Finished Pharmaceutical Product (FPP) FPP Description and Composition产品的描述及组成 产品组成填写不正确: 与生产记录的投料量不一致 所用的溶剂应列在表中，但不包含在每单位制剂的总量中 应列出生产中所用到的所有成分， 如氮气 没有列出着色剂，胶囊壳，印墨的定性组成 3.2. Pharmaceutical development药品研发 缺少与原创药品的溶出曲线比较 溶出曲线对比试验是有力的工具 用于选择处方和优化生产工艺 与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺 研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效 关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较 上市后变更（扩大批量， 改变工艺）的依据 建立溶出度常规检查方法 对于固体口服制剂， 要求提供生物试验批次与原创药／对照药品的溶出曲线比较数据。这些数据可以在质量及生物等效性资料中提供  3.11 Stability testing稳定性试验 缺乏对试验数据的讨论及评估 对分析结果偏差应进行讨论, 例如： 含量的稳定性标准限度： 92.5-105.0% 稳定性结果：开始数据102.0% → 24月时 95.0%, 虽然仍在标准限度范围内，但含量降低了: 7.0% 应讨论: 是否确实体现了含量的降低趋势，还是由于测定方法的偏差 任何不符合规定的结果应进行调查研究 对已知或未知的降解产物进行说明 说明货架期标准建立的合理性 对某些参数，给出依据，可适当放宽货架期限度，如降解产物，含量 但对于某些参数，如溶出度，限度应与出厂标准保持一致 3.11 Stability testing稳定性试验 缺乏使用期稳定性试验 In-use stability testing 对于多剂量药品应进行开盖后或溶解后的稳定性试验，以提供标签上药品配制，储存条件及应用期限.如口服粉末剂 使用期稳定性试验应模拟药品实际应用的情况, 检测易在储存过程中发生变化的物理，化学及微生物性质.降解产物是重要稳定性指示项目-含Rifampicin制剂 至少两批中试规模产品的数据 至少其中一批应为接近有效期的产品，或为所提交稳定性试验的最后时间点 Documentation in English英文资料的整理 质量标准用词应规范准确 例如: IR/UV absorption chromatogram does not exist. it should be spectrum IR/UV吸收光谱， 而不是色谱图 Moisture: is not equal to Water in a molecule with two moles of water of crystallization. It should be water content 水份应与湿度区分 Calculated on “dehydrated products” is not an acceptable term for “anhydrous basis.” 按干