+药物工艺路线的评价与选择分析.ppt

（四）原辅材料更换和合成步骤改变对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最低限度，消除污染，保护环境。 奈福泮（镇痛醚，Nefopam，Fenazoxine，2-122）的合成中，N-2-羟乙基-N-甲基邻苯甲酰苯酰胺（2-123）的还原可用硼氢化钠替代价格昂贵的氢化铝锂，制备2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨甲基]-二苯甲醇（2-124），（2-124）环合得到（2-122）。一般情况下，酰胺羰基不能被硼氢化钠或硼氢化钾还原，但若使用其衍生物乙酸硼氢化钠[NaBH3(OAc)]或加入三氯化铝等Lewis酸做催化剂，还原能力大大增强，还原收率可达80%以上。硼氢化钠还有不易吸湿、在空气中较稳定和价格较低廉等优点。 抗精神病药泰尔登（chlorprothixene，2-130）的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体，其中只有（2-131）是所需要的中间体，其余3个都是副产物。反应如下： 若改变其合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成，从而提高了收率。 中药葛根是常用祛风解表药物，其有效成分为葛根大豆苷元（2-132），用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性耳聋等症。其合成以苯甲醚为起始原料，4-乙酰基苯甲醚经Willgerodt反应得4-甲氧基苯乙酸（2-133），Friedel-Crafts酰化反应、环合和去保护，生成目标产物（2-132）。 上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和48%氢溴酸；原料来源不易，且总收率只有4%，成本较高。若从苯乙腈出发，经硝化、水解、还原、Sandmyer反应、Friedel-Crafts酰化反应和环合等6步反应，制得葛根大豆苷元（2-132），效果较为满意。这条工艺路线原料易得，设备要求不高，总收率可达12%左右；已投入工业生产。 （六）技术条件与设备要求1.过去我国因受设备条件限制，往往在选择工艺路线时要避开一些技术条件和设备要求高的反应。但是随着我国科学技术的进步提供技术条件要求高的设备的能力越来越强，因此，对于能显著提高收率，或能实现机械化、自动化、连续化，显著提高劳动生产率，有利于劳动防护及环境保护的反应，即使设备要求高些，技术复杂些，也应根据可能条件予以考虑。2.对于高温、高压反应，能否通过技术改进采取某些措施，使之在较低温度和较低压力下进行，达到同样的效果仍然是工艺研究的重要课题。 （七）安全生产和环境保护在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要从技术上是否先进、经济上是否合理来考虑，还要考虑到安全生产与“三废”防治的问题，即要对各条工艺路线中物料的稳定性和毒性，产生的副产物及其综合利用、“三废”的组成、数量与处理方法等项进行综合比较。 综上所述，对药物各条工艺路线进行综合比较选择时，既要吸取文献资料中有用的东西，又不要为文献资料所束缚。既不停留于现成材料、数据的对比，还要估计到经过实验研究提高的可能性和工艺革新的潜力，对于虽有缺点但很有发展前途的工艺路线和生产方法更不应轻易否定和放弃，应通过试验，重点研究，克服其缺点，发扬起优点，使之更趋完善。 三、工艺路线的改革和新反应、新技术的应用在化学制药工业生产中，采用新反应、新技术和新材料，设计新工艺，改革不合理的旧工艺，提高产品质量以及防治“三废”和改善劳动生产条件等等，都是必须探讨的重要课题。 异烟肼的旧工艺是以4-甲基吡啶为原料先经氧化制得异烟酸,然后酯化生成异烟酸乙酯,最后在加热下与水合肼进行酰肼化反应制得异烟肼这条路线最早曾用高锰酸钾作氧化剂,耗用大量高锰酸钾,生产成本高,且反应不易控制,经常发生溢料现象.同时该反应系间歇操作;劳动强度大,劳动生产率低. 异烟肼新工艺路线是先经氨氧化反应制得4-氰基吡啶;然后水解制得酰胺,最后肼解得异烟肼新工艺路线不仅收率较大幅度提高,成本下降很多,而且氨氧化反应可以连续进行,大大提高劳动生产率,降低了劳动强度. 噁唑法合成维生素B6（vitamin B6，2-115），合成路线设计巧妙，吡啶环的形成与环上基团的引入同时完成，且靠近终点产品，收率高，并能消除一些异构物出现的可能性。N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116）环合成关键中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117），（2-117）与亲二