了解确认与验证资料.ppt

人们的认识总是随着实践不断深化的，GMP的理论和实践也同样遵循“形成、发展和不断完善”的规则。对GMP发展产生深远影响的验证概念，是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查、后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一个简要的回顾是十分有必要的。 20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生。1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405个病例。污染菌为欧文氏菌或阴沟肠杆菌。1972年，英国德旺波特医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。1976年据美国会计总局的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP（LargeVolumeParemteral，大容量注射剂）产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输液生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容药品生产的各个方面，例如水系统包括水源、水的预处理、纯化水及注射用水的生产及分配系统、灭菌冷却水系统、厂房及空调净化系统、灭菌柜的设计、结构及运行管理、产品的最终灭菌、氮气、压缩空气的生产、分配及使用、与产品质量相关的公用设备、仪表、仪器及实验室管理、注射剂生产作业及质量控制的全过程。 调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。 例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理，安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆；操作人员缺乏必要的培训等。FDA将这类问题归结为“过程失控”，企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。 FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的《大容量注射剂GMP规程（草案）》，它首次将验证以文件的形式载入GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上了一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑 无论从哪个方面来讲，验证在都是质量管理体系或GMP认证中不可或缺的一环，在保证药品生产质量方面来看，其作用极其重要。在GMP实施之前，人们普遍认为“药品的质量是检验出来的”，随着GMP的强制实施及药品生产质量管理的不断深入，又提出了“药品的质量是生产出来的”。近几年来，随着药品生产实践经验及对药品质量监管要求的不断提高,以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件不断出台的推动下，“药品的质量是设计出来的”即“质量源于设计”（Quality?by?Design，QbD）的理念渐已成为制药界的共识，业界还有一种观点，认为“药品是设计和生产出来的”。无论是哪种观点，验证的重要性都不言而喻，随着验证涵盖的范围越来越广、验证方法越来越多以及验证深度不断深入具体，其对药品生产每个工艺环节及涉及设备用具、检验方法、厂房设备与清洁、人员操作等各个方面的可行性、可控性、安全性、重复性都提供了证明和保障。 二、 验证与确认的概念 关于验证的定义一直以来都不统一，或者说是没有一种明确的定义，观点比较多，但近年来大多数从业