090226新型辅料安全性要点.ppt

新型药用辅料的生物效应与安全性 1st 概述 药用辅料(pharmaceutical excipients)是指在制剂处方设计时,为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)以外的一切药用物料的统称。 包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等 一些特征 1)用于制造各种剂型 2)提高药物制剂的稳定性 3)使药物制剂具有优良外观 4)不能妨碍检测 5)不应具有药物活性 6)增强APIs的功效 药用辅料产业与APIs相比, 规模较小，目前没有任何药用辅料厂家在全球范围内的市场份额超过5%，明显逊色于原料药、制剂领域。 2006年全球药用辅料市场规模达到35亿美元，到2011年，这一规模将超过43亿美元。 但APIs的新化合物实体的研究越来越难 新的递药技术的研发可能为辅料产业提供新的机遇, 促使辅料市场重新洗牌 国内外管理：国际 美国FDA于2005年5月发布《行业指南：药用辅料安全性评价的非临床研究》中进行了详细阐述。 国际药用辅料协会（IPEC）召开的2007年研讨会上，除了一如既往地强调辅料的重要作用之外，“监管”、“规范”以更高的频率被提及。 欧洲已经开始实施药用辅料的GMP生产质量管理规范，要求辅料生产商必须按照GMP规范来生产。 国内外法规：国内 我国药用辅料监管法规体系日臻完善,涉及药用辅料行业的法规和标准主要有 2001年：《药品管理法》 2005年：《药用辅料注册申报资料要求》 2006年：《药用辅料生产质量管理规范》 2006年：《药用辅料质量标准》 《药用辅料注册管理办法》 2nd 新辅料的安全性评价思考 新辅料研究在新药开发中占重要地位。 国外未上市的，或未作为辅料 国外已上市 我国目前尚无针对新药用辅料非临床研究的指导原则。 只有《药用辅料注册申报资料要求》。 现行申报内容 《药用辅料注册申报资料要求》有关药理毒理研究资料　　 16、药理毒理研究资料综述。　　 17、对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。　　 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。　　 19、急性毒性试验资料及文献资料。　　 20、长期毒性试验资料及文献资料。　　 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。　　 22、致突变试验资料及文献资料。　　 23、生殖毒性试验资料及文献资料。　　 24、致癌试验资料及文献资料。 实际上是按APIs在进行申报 共有8项实验 17、18号资料关于生物效应 19、20、21、22、23、24关于安全性，其中21号资料与递药途径相关 与APIs不同，未要求进行药代动力学研究 (一) 成份与安全性 辅料 杂质 遗传毒性杂质 ?? 重金属、溶剂残留等 真菌毒素 …… 辅料+辅料 辅料+APIs 辅料本身的毒性 苯甲酸钠是常用的抑菌剂，欧盟收载作为食品添加剂使用，美国FDA《非活性成分指南》中，苯甲酸钠可用于口服溶液、混悬剂、糖浆剂、片剂以及外用制剂中。 苯甲酸钠在肝脏中代谢为马尿酸由尿排出，对于慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸钠的制剂时要特别小心。 此外苯甲酸钠对胃肠也有一定的刺激性，曾有报道，苯甲酸及其钠盐可致变态反应的发生。 剂量 (1) 辅料本身的毒性 2006年，齐二药事件(以二甘醇假冒丙二醇) 丙二醇本身又如何? 1970”，液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。 1978年, 中枢毒性。 1985~1988年间，静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒以及中枢神经功能障碍。 可以透皮吸收、可以透过血脑屏障。 …… 由此可见，作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应。 欧洲药品局(EMEA) 《基因毒性杂质限制指南》已于2007年1月1日起开始实施。虽然它并非专门针对药用辅料，但监管部门在审批新药上市之前，将会将根据这条新规定来对药用辅料中的基因毒性杂质进行毒理学评价。 例: 新型环糊精的溶血性及肾毒性与β环糊精的含量有关 (3) 辅料-药物、辅料-辅料相互作用 化学品分子间的作用: 复合作用、氢键、离子-极性分子作用、极性分子-极性分子作用和范德华力可能改变药物的理化、药理和药代动力学行为。 可能是有利的、也可能不安全。 但目前尚少有此方面的研究。 (3) 辅料-药物、辅料-辅料相互作用 辅料-药物的体内行为 影响药物的代谢酶的活性:CYP