口服药物吸收的基本理论——吸收途径以及影响吸收的物理化学和生物学因素.ppt

下一张 主 页 退 出 上一张 出来。如果一个化合物亲脂性亲脂性极强，那么可能由于与顶端膜的结合力太高而无法进入水溶性细胞质区域，也就无法从基底膜外侧膜释放出来，再进入水溶性黏膜固有层。肠细胞需要10天才能成熟，成熟后4天内可以发挥正常功能，4天后结合在细胞膜上的药物最终会随着细胞衰老死亡而脱落下来。根据里宾斯基五规则，且小于100000:1（或lgPC=5）。另一项统计研究表明，lgPC3时最佳。 下一张 主 页 退 出 上一张 6.2 分子大小 分子大小对药物在胃肠道的被动扩散吸收有显著影响。这是因为细胞膜具有排列整齐、紧密的脂质双分子层结构（图10），导致大分子不能插入到细胞膜中，然后穿过细胞被吸收。因此，分子大小以及分子表面积是限制药物被动扩散吸收的主要因素。里宾斯基五规则指出药物的相对分子质量应小于500。另有文献认为相对分子质量应小于550。研究发现，只有极少数大分子药物的吸收能大于20%。例如，环孢菌素A是个例外，该药物的生物利用度较高 下一张 主 页 退 出 上一张 ，如果通过合理的处方设计增加其溶解度则能进一步提高吸收率。 下一张 主 页 退 出 上一张 6.3 电荷 电荷对药物被动扩散吸收的影响是显而易见的。通常，如果药物通过被动扩散途径吸收，不带电分子比带电分子的渗透性更高。但对于通过载体媒介转运途径吸收的药物而言，电荷的影响更为复杂。有些转运蛋白只能转运中性底物，有的只能转运带正电荷的底物，还有一些则只能转运带负电荷的底物。 下一张 主 页 退 出 上一张 6.4 溶解度 药物溶解度能影响药物吸收的驱动力及吸收部位的药物浓度，进而影响药物的吸收。有关方面的论述比较多，这里不再重述。 6.5 溶出度 溶出度也会影响药物溶解度后可以达到的浓度，进而影响药物的吸收。但溶出度描述的是药物的溶解过程，用溶出速率表示。由于药物粒子与胃肠道吸收部位的接触时间有限，因此药物必须具有较高的溶出速率才能保证良好的吸收。关于溶出过程将另行讨论。 下一张 主 页 退 出 上一张 7 影响药物吸收的生物因素 口服给药是最常见的给药途径。设计口服剂型时必须考虑胃肠道的pH范围、食物、降解酶、渗透性和胃肠道蠕动的因素的影响。这些都是药物从制剂中释放进入胃肠道消化液后所遇到的吸收屏障。药物溶解后应保持溶解状态，且不与食物或胃肠道中其它物质结合。此外，药物在胃肠道不同pH值条件下都应具有一定的化学稳定性，并且能经受肠道酶的降解作用。 下一张 主 页 退 出 上一张 对大多数药物而言，口服给药后的最佳吸收部位是十二指肠或小肠上部。十二指肠和小肠黏膜上有瓣状褶皱，褶皱上有“小肠绒毛”突出物，小肠绒毛上具有更小的“微绒毛”，组成了刷状缘。因此，这个区域具有非常大的吸收表面积，药物可以通过被动扩散途径吸收。此外，十二指肠具有丰富的毛细血管网，血流供应丰富，有助于维持药物在肠道和血液中的浓度差（漏槽状态）。 下一张 主 页 退 出 上一张 如上所述，胃排空时间、食物、pH值变化和肠道酶的作用是影响口服药物经胃肠道吸收后血浆浓度的重要因素。此外，肠道蠕动速率也是一个重要因素，能决定药物在吸收部位的滞留时间。总之，口服药物的胃肠道吸收不仅取决于胃肠道粘膜的渗透性，还取决于胃肠道的蠕动速率。 下一张 主 页 退 出 上一张 7.1 胃肠道运动时间 经口服给药后，很难确定药物在胃肠道中的确切位置和环境。胃肠道通过蠕动使药物不断向前推进，因此药物不会在一个吸收位置停留很长时间。药物在胃肠道内的运行时间取决于其理化性质、药理活性、剂型和各种生理因素。 肠道的推进运动决定蠕动速率，进而决定药物在胃肠道中的滞留时间。显然，肠道蠕动速率越快，药物滞留的时间越短，因而推动药 下一张 主 页 退 出 上一张 物前进所需的时间也越短。餐后胃部膨胀，可以反射性的引起蠕动加快，导致胃肠道运动和分泌作用增强。 肠道的混合运动（mixing movement）是由肠道的节律性分节收缩运动引起的，能将肠道的某个特定区域分隔成若干段，外表与链状香肠相似。这种混合运动能使肠道内容物不断分开又不断混合，增加药物与吸收黏膜的接触面积和药物的溶出速率，进而提高药物的吸收率。药物在小肠中的运行方式与胃中不同。药物 下一张 主 页 退 出 上一张 （如丸剂和片剂）经胃排空进入小肠后，到达回盲肠瓣，约需3h。此外，与在胃中的运行不同，药物的物理性质（如液态或固态，固体粒径大小）对肠道运行时间