2010第五章信号传导解读.ppt

从细胞表面到细胞内的4条主要信号通路的比较不难发现： 磷脂酶C既是G蛋白偶联受体信号途径的效应酶，又是RTK信号途径的效应酶(具有SH2结构域的信号蛋白)，在两条信号通路中具有中介作用； 4条信号通路彼此不同但在运作机制上又具有相似的原理，最终都是激活蛋白激酶。由蛋白激酶形成的整合信息网络原则上可调节细胞任何特定的过程。 ? G蛋白偶联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白偶联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，将胞外信号转为胞内信号。 ?信号分子：多种蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸的衍生物以及光量子 （味觉、视觉和嗅觉感受器） ? 相关信号通路 ：主要有cAMP通路和磷脂酰肌醇通路 。 1、cAMP信号途径 ? 通过调节第二信使cAMP的浓度变化，将细胞外信号转变为细胞内信号。 ? cAMP信号途径的组分： ? ①激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体(Ri)； ? ②活化型调节蛋白(Gs)或抑制型调节蛋白(Gi)； ? ③ 腺苷酸环化酶。 (1)Rs和Ri Rs是与Gs相互作用的激活型激素受体(如肾上腺素β受体)；Ri是与Gi相互作用的抑制型激素受体(如肾上腺素α受体)。两者具有相似的7次跨膜结构，分别与激活型或抑制型的配体（胞外信号）结合，激活或抑制腺苷酸环化酶活性，提高或降低胞内的cAMP水平。。 (2) Gs和Gi 分子开关 ，它将受体与腺苷酸环化酶偶联起来， Gs偶联Rs和腺苷酸环化酶，Gi偶联Ri和腺苷酸环化酶。 Gs和Gi均由α 、β、γ亚基组成，其β、γ 亚基相同，而α 亚基各不相同。 ? Gs调节模型: 当细胞没有受到激素刺激，Gs处于非活化态时，Gs蛋白为异三聚体， α亚基与GDP结合，此时腺苷酸环化酶（C）没有活性； 激素配体与Rs结合，导致Rs构象改变，使激素-受体复合物与Gs结合，Gs的α亚基构象改变，排斥GDP，结合GTP而活化，Gs蛋白解离出α亚基和βγ亚基复合物。 –α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。 –βγ亚基复合物也可激活某些胞内靶分子。 ? Gi调节模型 ? ①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性； ? ②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。 ? 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，致使α亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。 (3)腺苷酸环化酶 跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP 生成cAMP。 Adenylyl cyclase （4）环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)： 降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号的作用。 Degredation of cAMP ? (5)蛋白激酶A(PKA)：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基,激活蛋白激酶A的活性。 ? cAMP信号途径的反应链可表示为： – 激素→ G蛋白偶联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP →依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白磷酸化→基因转录。 ? 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同： – 在肌肉细胞1秒钟之内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原的合成。 – 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。是DNA上的调节区域 2 磷脂酰肌醇途径 ? 胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C(PLC)，使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成1，4， 5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油( DG) 。又称为“ 双信使系统” (double messenger system)。 – IP3 开启胞内IP3门控钙通道，使Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。 – DG激活蛋白激酶C(PKC)： ? 钙调蛋白(calmodulin，CaM)可结合钙离子将靶蛋白(如：CaM-Kinase)活化。 ? 蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC使底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。 ? IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。 ? DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。 三、酶偶联型受体enzyme linked receptor ? 分为两种情况： – 本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体； – 是本身