法莫替丁片药代动力学研究分析综述.docVIP

综述法莫替丁片的药代动力学研究 08药剂一班 左艳敏 20080702031 【摘要】采用随机分组，以RP-HPLC的法测定血浆药物浓度比较山西津华药业有限公司与青岛国风集团金海制药有限责任公司生产的法莫替丁片在人体内生物利用度和生物等效性，及其在大鼠体内的吸收动力学研究，充实完善法莫替丁体内过程的研究。 【关键词】法莫替丁；生物利用度；生物等效性；吸收动力学；HPLC 前 言 法莫替丁是继西咪替丁和雷尼替丁之后出现的第三代组胺H2受体拮抗剂，对胃酸分泌有明显的抑制作用。法莫替丁是第三代组胺H2受体拮抗剂，能拮抗胃粘膜壁细胞的组胺H2受体，进而抑制胃酸分泌，且其抑制作用比雷尼替丁强7.5倍。临床上用于治疗消化性溃疡Zolinger-E11ison综合征。本品不良反应低，少数患者可出现口干、头晕、失眠、便秘、腹泻、皮疹、面部潮红，白细胞减少。偶有轻度转氨酶增高等。目前，国内已有其注射剂、片剂和胶囊剂等上市。有关法莫替丁片的生物利用度及其生物等效性评价亦有文献报道【1-5】。 本研究采用高效液相色谱法，以青岛国风集团金海制药有限责任公司生产的法莫替丁片为参比，对山西津华药业有限公司研制的法莫替丁进行了研究。采用自身交叉试验方法。测定18名健康志愿者口服法莫替丁制剂后的经时过程的血药浓度，并计算血药浓度-时间曲线下面积(AUC0→12、AUC0→∞)、生物利用度以及有关药代动力学参数，同时根据测定值AUC0→12、AUC0→∞、C max和t max的统计处理结果进行生物等效性评价。 肠吸收动力学的研究是采用大鼠分离、在体肠吸收方法，对法莫替丁的吸收部位和吸收动力学进行研究，以期了解该药在各肠段的吸收特征。 主 体 （一）法莫替丁片的相对生物利用度及生物等效性评价 1、材料和方法 1．1仪器与药品 仪器：日本岛津公司LC-10AT泵，KromailC18色谱柱(4.6 mm×250 mm，5μm)，SiL-10A全自动进样器，SPD-l0A型紫外可见分光光度检测器(190～600 nm)，ND-2000型色谱工作站。TGL-16G高速台式离心机，超声波发生器。TKH-Ⅱ型液体快速混合器。 试剂：乙腈色谱纯。其他试剂均为分析纯，水为三重蒸馏水。标准溶液(2 000ng／ml)：精密称取法莫替丁适量，加甲醇溶解并稀释成2 000ng／ml，摇匀，置冰箱中冷藏备用。 试验药品：法莫替丁片(每片含法莫替丁20 mg)，山西津华药业有限公司生产，记作T。参比制剂：法莫替丁片(每片含法莫替丁20 mg)，青岛国风集团金海制药有限责任公司生产，记作R。试验药品和标准参比制剂经山西省药品检验所检验合格。 1．2血浆中法莫替丁HPLC测定法 1．2．1色谱条件 色谱柱：KromailCl8色谱柱(4.6 mm×250 mm，5μm)，流动相：0.2 mol／L醋酸铵(pH 4.5)—乙腈(90：10)，流速：1.0 ml／min，检测波长：266nm，检测器灵敏度：0.5 AU／V，进样量：20μL 。 1．2．2血浆样品处理方法 精密吸取血浆样品1.0mL置具塞离心管中，加100μL 7.5％盐酸羟胺，涡旋30 s，加入0.5 ml饱和碳酸钾溶液，涡旋30 s，加入6 ml乙酸乙酯。涡旋10 min。离心10 min(4 000 r／min)，吸取上清液5 ml置于尖底试管中，于氮气流下60℃吹干，残渣以流动相100μL溶解后，取20μL进样分析。 1．2．3色谱行为 按上述方法分离测定血浆所得色谱图表明，空白样品中内源性物质不干扰，通过与空白样品添加标准品色谱图比较，证明9.060 min色谱峰为法莫替丁色谱峰。如图1所示 1．3方法学验证 1．3．1血浆标准曲线的绘制 取空白血浆1.0ml 5份，分置具塞离心管中。分别加入上述法莫替丁标准溶液，使法莫替丁浓度分别为160.0、320．0、640.0、900.0和2 000.0ng/ml，按“1．2．2”项下方法处理后，经HPLC测定，以法莫替丁峰面积为纵坐标，法莫替丁浓度C(ng/ml)为横坐标，按加权最小二乘法[6]进行回归，得血浆标准曲线为：Y=137.9232x+689.8672 r=0.9963(权重1/c2×107)，线性范围160.0～2 000.0ng/mL，最低定量限为160.0ng/mL。 1．3．2回收率试验 按血浆标准曲线项下方法配制低、中、高浓度分别为160.0、900.0和2 000.0ng/mL的法莫替丁血浆模拟样品，按“1．2．2”项下方法处理后经HPLC测定，测得回收率结果分别为(95.93±3.70)％、(86.58±1.99)％、(96.41±1.87)％，RSD分别为3.86％、2.30％、1.94％ (n=5)。 1．3．3精密度试验 按“1