端粒、端粒酶结构其生物学意义.docVIP

端粒、端粒酶的结构功能及其生物学意义联 摘要：端粒是染色体末端的特殊结构，它由简单重复的DNA 序列和与之结合的蛋白质构成，保护染色体末端不被降解或融合，并使染色体能够完全复制。端粒长度的维持以及端粒结构的稳定在细胞衰老、癌症发生以及干细胞全能性自我更新能力维持等生命过程中都起重要作用。端粒酶是特殊的逆转录酶，它利用自身的R N A 亚基作为模板复制出端粒DNA。文章综述了端粒和端粒酶的结构功能及其与细胞衰老、癌症及干细胞的关系,并在此基础之上展望了端粒酶在抗衰老、抑制癌症等方面的应用。 关键词：端粒；端粒酶；衰老和死亡；癌症；干细胞 一 端粒的结构及功能 位于真核染色体末端的端粒结构在维持基因组完整性和功能稳定性方面有着重要作用. 端粒位于真核染色体末端,由端粒DNA 和端粒相关蛋白组成. 在生物进化过程中,端粒的核酸序列具有高度的保守性,均由富含GC的DNA重复序列组成。人的染色体端粒由超过1000 个拷贝的TTAGGG 序列组成,具有一条单链富含GT 的3’末端突出，最近发现,端粒末端与端粒结合蛋白在细胞内形成的是环套结构，而不是过去认为的单纯的线性结构. 在大多数正常人体细胞中,端粒序列不能够完全复制,因而随着细胞分裂将导致端粒重复片段的丢失,DNA 会随着每次细胞有丝分裂而逐渐缩短,由于染色体复制的自身缺陷,细胞每分裂一次,端粒就要丢失20 %～50 %碱基对,DNA 缩短到一定长度时,就丧失了保护染色体末端的功能,其结果是编码区基因被破坏,染色体之间发生融合或者染色体被降解,最终导致细胞老化死亡，与此相反,在永生化细胞包括肿瘤细胞中,端粒长度是稳定的,这表明细胞永生化需要通过端粒酶或者其它机理来维持端粒的稳定。 端粒结合蛋白其结构进化上具有保守性,在维持端粒的稳定性和参与抑制细胞凋亡方面有着重要作用. 端粒结合蛋白与端粒DNA 结合,并维持DNA 特定的高级结构,从而保护端粒DNA 末端不被核酸酶识别破坏. 二 端粒酶的结构与功能 1985 年后被誉为“端粒女王”的Blackbum首先在四膜虫中发现了催化合成端粒重复序列的端粒酶。端粒酶是一种反转录酶，能以自身RNA 为模板，不断合成新的端粒DNA 序列添加到染色体末端，弥补端粒丢失阻止端粒缩短，并可能使得细胞最终逃脱程序性死亡，获得无限增殖能力，即永生化。端粒酶是由端粒酶RNA 组分，端粒酶相关蛋白和端粒酶催化亚基3 部分组成的蛋白质复合物。端粒酶活性高,端粒片段就长. 目前已经克隆了编码四膜虫端粒酶两条多肽链的基因 ,以及编码人和小鼠端粒酶RNA 组分的基因。在正常体细胞中几乎不表达端粒酶,但在皮肤、淋巴组织和子宫内膜组织等处于有丝分裂期的细胞和干细胞等中都有低水平端粒酶的表达。 端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒，从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。 三、端粒与人类的衰老和死亡 3.1 衰老和死亡的本质 衰老是一种有机体的死亡危险随年龄增加而增大的现象。细胞衰老是生物衰老的基本单位、老年病的发病基础。近年来有关衰老的研究取得了一些进展如细胞凋亡与特殊基因的关系、端粒长度的控制等。累积的DNA 损伤和端粒的进行性缩短可能是细胞衰老主要机制。下列因素与衰老密切相关：(1)氧化性损伤(2) 染色体复制过程中可能出现错配膨起染色体外RDNA 环(ERC)，它的积累可导致细胞衰老和核仁的裂解。(3) 沉默信息调节蛋白复合物，它可以阻止它所在位点的DNA 转录。 (4)发育程序影响细胞生存期。(5)随着时间的推移，线粒体DNA 的突变是相当显着的。(6)细胞内部的代谢是复杂而精确的，但来自外界的刺激可导致蛋白质磷酸化，逐级地传递并激活相关基因，转录翻译出平时不存在的蛋白质，这蛋白质再引起接下来的一系列级联反应。这些原因都可导致细胞的衰老与死亡。 3.2 端粒与衰老 端粒有长短，随年龄增加而越来越短，端粒的消失，会使染色体发生畸变，从而使人类细胞丧失复制能力，最终导致细胞衰老。端粒中还存在一种端粒酶，它具有调控端粒长短的能力，其活性也随年龄大小而不同，年轻时，活性大，较容易延长端粒， 端粒的长度受代谢控制，细胞分裂次数增多，端粒缩短，寿命也就短。用药物刺激体内的干细胞，弥补衰老损耗的细胞，也就是延长端粒长度，如用生长激素注射法可以调动干细胞，可以延缓老化。 　端粒- 端粒酶假说认为:正常人体细胞经过有限次的有丝分裂后,分裂次数即达到Hayflick 界限,染色体末端端粒长度缩短到一定程度,细胞进行的有丝分裂不可逆地被阻断在细胞周期G1 期和G2/ M 期之间的