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线粒体功能障碍人体疾病研究分析进展.doc

兰州交通大学化学与生物工程学院 综合能力训练Ⅰ——文献综述 题目:线粒体疾病的必威体育精装版研究进展 作者:朱刚刚 学号:201207730 指导教师:谢放 完成日期:2014-7-16 线粒体疾病的必威体育精装版研究进展 摘要:本文为了对线粒体疾病研究的必威体育精装版进展进行论述,分别从线粒体功能障碍、线粒体疾病、以及相关线粒体疾病的治疗与干预策略三个方面进行了综述。重点从线粒体的功能障碍进行了介绍。 关键词:线粒体、线粒体tDNA、线粒体疾病。 引言:线粒体疾病主要是指由于线粒体DNA突变所导致的一类疾病。 有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性痴呆、帕金森病、O型糖尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线粒体疾病。线粒体疾病的发生被认为与氧化磷酸化过程相关基因的突变有关。 线粒体功能障碍 1 线粒体结构、基因组特征及主要功能 1.1 线粒体结构及基因组特征 电镜下的线粒体是由两层单位膜套叠而成的封闭囊状结构,从外向内依次分为外膜、膜间隙、内膜、基质。不同于经典的“隔舱板”理论,必威体育精装版提出的三维重构模型认为: (1)外膜与内质网或细胞骨架连接形成网络;(2)内外膜间随机分布横跨两端,宽20nm 的接触点;(3)内膜通过界面与嵴膜接口部分相连,并不直接向内延伸形成嵴膜;(4)嵴膜非“隔舱板”式而是管状或扁平状,相互间可连接或融合,呈现不同的形式。执行线粒体功能的生物大分子分布在不同的空间:外膜上有Bcl-2家族蛋白、膜孔蛋白以及离子通道蛋白;内膜中有电子传递链(呼吸链)复合物I~IV和复合物V(ATP合成酶); 膜间隙和嵴膜腔分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis in-ducing factor,AIF)和Procaspase 2、3、9及其他酶蛋白;电压依赖性阴离子通道(VDAC)、ADP/ATP转换蛋白(ANT)和线粒体膜转运孔(mitochondrialper-meabletransition pore,MPTP)存在于接触点;三羧酸循环(TCA cycle)酶系、存储钙离子的致密颗粒及线粒体基因组则包含于基质中。【1】与核基因组(nDNA)不同,mtDNA 结构简单,仅含16 569 个碱基,编码2 种rRNA、22 种tRNA和13种参与呼吸链形成的多肽。通常裸露且不含内含子,既缺乏组蛋白保护和完善的自我修复系统,又靠近内膜呼吸链,极易受环境影响,突变频率比nDNA 高10~20 倍。 1.2 线粒体功能 作为糖、脂肪、氨基酸最终氧化释能的场所,线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化、合成ATP,为生命活动提供直接能量。除此以外,它还扮演着多种角色,其中之一是充当“钙库”,参与细胞内钙离子的信号传导。研究发现,一旦感受到周围形成的钙微区(calciummicrodomain),线粒体可以利用呼吸代谢时产生的电化学梯度,通过膜上协同转运体将钙摄入基质,然后以磷酸钙的形式储存在一些较大的致密颗粒中。【2】已经积累的Ca2+又可以通过钠-钙交换系统(2Na+/Ca2+exchanger,NCE)和大分子MPTP转运孔道再次释放到胞质,从而调节胞浆中钙离子的动态平衡,影响细胞内许多相关的生理活动,如信号传导、能量代谢和细胞凋亡。线粒体参与了细胞凋亡。研究发现,在典型的凋亡特征,如染色质浓缩、D N A 碎片( D N Aladder)、凋亡小体等出现以前,线粒体已经发生跨膜电位丧失、外膜通透性增加、膜间隙蛋白释放等重大变化。 细胞色素C 是诱发凋亡的重要信号分子,它是相对分子量为1.45×104Da的水溶性蛋白,一般分散在膜间隙靠近内膜面,不能通过外膜。凋亡发生时释放到胞质,在ATP/dATP 的参与下,与Apaf-1(apoptoticproteaseactivatingfactors)结合形成寡聚体(Apoptosome),Apaf-1再通过其氨基端与Caspase-9 的功能前端相互作用,导致Caspase-3活化并进一步激活下游的Caspases。此外,还有一种不依赖于 Caspase 的凋亡诱导因子(AIF),是分子量为5.7×104Da 的黄素蛋白,与细菌铁氧还原蛋白和 N A D H 氧化还原酶有高度同源性,释放后可直接到达细胞核,激活核酸内切酶,引发凋亡。【3】目前认为,Bcl-2家族蛋白的调控与MPTP 孔道的开放,是造成外膜非特异性断裂、通透性增高、凋亡因子释放的主要原因,而氧自由基积聚、氧化应激产生,可能直接参与并诱导了的下降和MPTP 的开启,是构成凋亡信号传导的早期事件。线粒体既是自由基的攻击靶点,也是自由基的产生源头。胞内95%以上的活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)来自线粒体氧化磷酸化,是分子氧接收呼吸链“漏电子”后还原形成的副产物,包括超氧阴离子

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