细胞凋亡生物学意义其相关基因.docVIP

第一节 细胞凋亡的生物学意义及其相关基因 对于一个多细胞生物来说，要维持完整性和保持平衡性，凋亡是一个非常重要的生物学过程。多细胞生物的诞生、生长、发育、存活以及死亡，无一不伴随着细胞凋亡过程。 关于细胞增殖能力和寿命是有限的观点。细胞，至少是培养的二倍体细胞，有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是 Hayflick界限。 癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态已经不同于原先的细胞细胞的增殖能力与供体年龄有关。物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系。 细胞衰老 二倍体细胞的衰老是由细胞本身决定的。决定细胞衰老的因素在细胞内部，而 不是外部的环境；是细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老。在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生;衰老动物体内，细胞分裂速度显著减慢，其原因主要是G1期明显延长;衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和衰老; ? 二、衰老细胞结构的变化 1.?细胞核的变化： ? 体外培养的二倍体细胞，细胞核随着细胞分裂次数的增加不断增大；细胞核的核膜内折（invagination）、染色质固缩化。 ? 2. 内质网的变化： ?衰老动物内质网成分弥散性地分散于核 周胞质中，粗面内质网的总量似乎是减少了。 ? 3.线粒体的变化： ? 通常细胞中线粒体的数量随龄减少，而其体积则随龄增大；致密体的生成：脂褐质，老年色素等。 ? 4.膜系统的变化： ? 衰老的细胞，其膜流动性降低、韧性减小。衰老细胞间间隙连接减少；细胞膜内（P面）颗粒的分布也发生变化（减少） 三、细胞衰老的分子机理 氧化性损伤学说：代谢过程中产生的活性氧基团或分子（ROS---O2-， OH- ， H2O2 ），引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。 ? 端粒与衰老：发现端粒长度确实与衰老有着密切的关系，提出细胞衰老的 “有丝分裂钟”学说（Harley,1990） 。 ? rDNA与衰老: 酵母染色体外rDNA 环的积累，导致细胞衰老。 ? 沉默信息调节蛋白复合物与衰老：复合物存在于异染色质区，其作用在于阻断所在位点DNA转录。. 细胞衰老的分子机理： 1.SGS1基因和WRN基因与衰老： SGS1基因和WRN基因同源,编码解旋酶;酵母sgs1突变体寿命明显短于野生型（平均9.5代:24.5代）; wrn突变引发早老症. ? 2.发育程序与衰老: ? 线粒体DNA与衰老: Sen-DNA(80年代);mtDNA突变积累与细胞衰老有关 (一)细胞死亡的方式 死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中，经常发生“正常”的细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。 细胞死亡的方式通常有3种： ①细胞坏死（necrosis） ②细胞凋亡（apoptosis） ③细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）  1.细胞坏死 ? 影响因素:化学因素（如强酸、强碱、有毒物质）、物理因素（如热、辐射）、生物因素（如病原体）、坏死细胞的形态改变。 病理过程 ? 酶性消化：参与此过程的酶，如来源于死亡细胞本身的溶酶体，则称为细胞自溶（autolysis）；若来源于浸润坏死组织内白细胞溶酶体，则为异溶（heterolysis） ? 蛋白变性 坏死细胞的形态改变 1）初期：胞质内线粒体和内质网肿胀、崩解，结构脂滴游离、空泡化，蛋白质颗粒增多，核发生固缩或断裂。 ? 2）中期：随着胞质内蛋白变性、凝固或碎裂，以及嗜碱性核蛋白的降解，细胞质呈现强嗜酸性，导致细胞结构完全消失。 ? 3）末期：细胞膜和细胞器破裂，DNA降解，细胞内容物流出，引起周围组织炎症反应。 ? 细胞死亡现象也是生命新陈代谢的固有本质，例如胚胎发育、正常组织更新，以及在增殖淋巴细胞群体中选择适当的克隆，这种细胞生理性死亡是种系发育史中早就存在的，有利于动物发育中的许多生命功能。 2.细胞凋亡 1972年Keer根据细胞发生了与坏死完全不一样的死亡过程而提出了细胞凋亡（Apoptosis）的概念。 指细胞在生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。它是一个主动的、高度有序的，基因控制的，一系列酶参与的过程。 死亡是生物体普遍存在的现象并非每个细胞都能走到终点，相当一部分细胞，甚至绝大部分细胞都会在中途凋亡。细胞凋亡过程中细胞核染色质的形态学改变分为三期：早期的细胞核呈波纹状或呈折缝样部分染色质出现浓缩状态；中期细胞核的染色质高度凝聚、边缘化；晚期的细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。 凋亡细胞的主要特征 ①染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，最后核断裂，细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体 ②凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，