维生素D其受体临床相关疾病意义.docVIP

维生素D及其受体与临床相关疾病的维生素D(VitaminD,VitD)对人类健康特别是儿童健康具有重要意义,VitD缺乏性佝偻病是我国儿童重点防治的四病之一.临床发现VitD缺乏性佝偻病除骨骼病变外,同时可影响神经,肌肉,造血及免疫等组织器官的功能.近年来对VitD的研究取得了重大进展.一,维生素D及维生素D受体VitD1922年发现并命名.VitD除肠道吸收外,皮肤合成也是重要来源,VitD在肝脏和肾脏羟化酶作用下转化为其活性形式1,25-(OH)2-VitDVitD不是直接作用于靶器官,而是通过与维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)结合而发挥作用的.VDR的配体为1,25-(OH)2-D3,受体与配体相结合形成激素-受体复合物,再与细胞核的VitD反应元件相结合,激活或抑制含有VitD反应元件的基因,从而发挥其生物学作用VDR属于甲状腺素,皮质类固醇激素等核受体超家族成员,VDR基因已经被克隆,人VDR受体基因位于第12染色体长臂q13-14区,含有11个外显子,A,ⅠB,ⅠC编码51UTR区参与VDR转录,VDR基因与其他核受体基因类似,含两个锌指,不同的是VDR基因存在第5号外显子.VDR基因存在多态性,常见的多态性有2号外显子的Fok位点.研究发现VDR能在多达三十个不同组织和细胞中表达.二,维生素D,维生素D受体生理作用研究发现VitD具有广泛的重要的生理功能,除调节体内钙磷平衡外,还影响免疫,神经,生殖,内分泌,上皮及毛发生长等,故有学者认为VitD是一种激素而不是维生素,称之为VitD内分泌系统.VitD及VDR靶位点及其作用见表1.VDR基因剔除鼠(VDR裸鼠)的问世为研究VitD及VDR的作用提供了极好的手段,VDR基因剔除鼠杂合子表型正常,纯合子表型与遗传性低钙血症性抗VitD佝偻病临床表现极其类似,不仅有低骨密度,低钙血症,低磷血症,高甲状旁腺素血症,1,25-(OH)2-D310倍升高,24,25-(OH)2-D3明显降低,而且出现脱发,高血压,免疫异常,肿瘤等.三,维生素D及其受体的临床意义研究表明VitD,VDR不仅具有重要的生理作用,而且在人类疾病发生和发展中也具有重要意义.佝偻病和骨质疏松VitD与佝偻病及骨质疏松的关系无疑是最引人注目的,近年来美国儿童佝偻病发生率明显回升,同时佝偻病在其他人群中,如年轻人,中年人和老年人已很常见,如在波士顿18～29岁医务人员中,冬末约有36%的人患有VitD缺乏症.佝偻病,骨质疏松的发生有家族性,有人推测可能与VDR基因有关,研究表明VDR基因多态性与骨密度,骨质疏松,高甲状旁腺血症相关联.佝偻病儿童ff基因型检出率较低,FF基因型较高研究发现慢性肾功能衰竭患者肾组织1-α(OH)酶活性降低,导致肾性佝偻病和继发性高甲状旁腺素血症.VitD缺乏性佝偻病与1-α(OH)酶基因缺陷有关,其基因缺陷位点与人类1-α(OH)酶在染色体上的位点一致,克隆鼠的1-α(OH)酶P450cDNA也证实了这一点.人类VDR基因缺陷所致的遗传性低钙血症性抗VitD佝偻病表型特征不仅有佝偻病表现,如严重的下肢弓形,身材短小,且常表现秃头,提示VDR与毛发生长有关.预防营养性佝偻病,一是要提高对本病的认识,二是应认识到常规补充VitD的重要性.2003年美国儿科学会提出了关于预防佝偻病和VitD缺乏,小儿VitD摄入量新的指南,推荐所有婴儿(包括纯母乳喂养儿)在生后的前2个月内VitD摄入量每天至少为200IU,这个推荐量也适合于所有的儿童青少年.心血管系统1.高血压:流行病学和临床研究证实VitD与血压呈负相关,血压升高或高血压的检出率与纬度呈线性相关,冬天血压较夏天为高,血浆1,25-(OH)2-D3水平与血压呈负相关,应用紫外光及VitD治疗能降低高血压患者的血压.VitD与血压相关联的机制尚不清楚.有人认为与VitD影响细胞内钙离子浓度有关,新近研究表明其可能与肾素-血管紧张素系统密切相关.VitD水平与血浆肾素活性呈负相关,应用1,25-(OH)2-D3治疗能降低血浆肾素活性及血管紧张素水平,降低血压和延缓心脏肥厚.在VDR基因剔除鼠,肾脏肾素mRNA和蛋白质水平增加,血浆血管紧张素含量增加,但肝脏的血管紧张素原表达不变,提示VitD可能是肾素表达的负性调节子.有研究表明VDR基因剔除鼠心脏A型心钠素表达水平明显升高,VitD下调其表达,心钠素影响水盐代谢和血压,此也证实VitD与血压相关.2.冠心病:流行病学研究发现,血浆25-(OH)-VitD水平与心肌梗死的发生率呈负相关.与静坐生活方式比较,体育锻炼增加血25-(OH)-VitD的含量,不饱和脂肪酸饮食能减少血清1,25-(OH)2-D3与VitD结合蛋白的结合,故具有生物活性的1,25-(O