缓释控释制剂技术研究分析及临床应用综述.docVIP

缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述 专业：临床药学 班级：10535 姓名:王梓坤 学号：1053501 摘要：本文主要概述了缓释，控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应用意义，从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。同时介绍了缓释，控释制剂的临床测评及应用。 关键词：缓释剂；控释剂；研究；生物制药；药物载体；高分子材料；临床应用 一．缓释，控释制剂的基本概念 1．1缓释，控释制剂的定义： 缓释制剂（sustained-release preparations）系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控 释制剂 controlled release preparations 系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。（1）降低给药频率 （2）方便给药，提高患者的顺应性 （3）吸收完全，提高药物疗效 （4）减少血药浓度波动 （5）降低毒副作用 （6）降低药物对胃肠道的刺激 （7）全程治疗费用降低 （8）适于儿童及吞咽困难的老年患者 （1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。 （2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。 （3）制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 （4）制备工艺稍有不慎，药物的释放速度就难以符合设计要求，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。 （5）缓控释制剂的释药速率相对较慢，因此药物起效也相对较慢。 A:最适宜的治疗浓度区域； B:可能发生中毒区域 二.缓释，控释制剂的类型 骨架型（基质型）缓、控释制剂 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 渗透泵控释制剂 胃内滞留片 脉冲式给药系统 其他：植入型缓、控释制剂 2.1 缓释、控释制剂释药原理和方法 缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。 2.1.1溶出原理 药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示缓释性质。据Noyes－Whitney溶出速度公式，通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法有下列几种： 1．制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。 2．与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长。 3．控制粒子大小 药物的表面积减小，溶出速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗（大部分超过10μm），故其作用可长达30余小时；含晶粒较小（不超过2 μm）的半慢性胰岛素锌，作用时间则为12～14小时。 利用扩散原理达到缓控释作用的方法 2.1.2扩散原理 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1．水不溶性包衣膜 如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。其释放速度符合Fick’s第一定律： 式中，dM／dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数；K—药物在膜与囊心之间的分配系数；L—包衣层厚度；△C—膜内外药物的浓度差。若A、L、D、K与△C保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。 2．含水性孔道的包衣膜 乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。释放速率： 式中，各项参数的意义同前，与上式比较，少了K，这类药物制剂的释放接近零级过程。 3．骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程： 式中，Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数；P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量。 以上公式基于以下假设： 药物释放时保持伪稳态（pseudo steady state）; AS，即存在过量的溶质； 理想的漏槽状态（sink condition）； 药物颗粒比骨架小得多； D保持恒定，