耳聋是一种严重影响人类生活质量常见先天性疾病.docVIP

耳聋是一种严重影响人类生活质量的常见先天性疾病，它可以由单一基因突变或不同基因的复合突变引起，也可由环境因素（如医疗因素，环境暴露，创伤， 药物等）或基因和环境两者共同作用而致。在世界范围内，每1 000名新生儿中就有1名先天性耳聋患儿， 50% 患儿的耳聋与遗传因素有关（Morton, 1991）。非综合征耳聋是最常见的感音神经性聋，占遗传性耳聋的70%，可以分为常染色体显性( DFNA， 15％ ~ 20% )、常染色体隐性( DFNB， 80% )、 性连锁（ DFN X-linked， 1% ）和线粒体遗传性耳聋（1%）四类。迄今为止，共有114个耳聋位点见诸报道（54个为常染色体显性位点， 60个为常染色体隐性位点）。40余个感音神经性耳聋基因和更多的综合征耳聋基因被克隆（http://webhost.ua.ac.be/hhh/）。据中国残疾人联合会网站统计，中国6 000万残疾人口中2 100万为听力残疾者。尽管近年来遗传性耳聋分子病因学研究领域有许多重要进展，但中国耳聋人群的遗传学研究仍相对贫乏，大量的问题亟待解决。本文回顾中国人群中GJB2和其他耳聋基因突变的发病率，对中国13亿人口耳聋基因突变率作初步推断。耳聋的发病情况有可能成为中国重要的公共健康问题。 非综合征性耳聋 GJB2 　　连接蛋白26（connexin26）异常被公认为耳聋最常见的病因。GJB2编码的连接蛋白26表达于耳蜗，在耳蜗毛细胞K+ 循环中发挥重要作用。GJB2突变可导致DFNB1和DFNA3，是遗传性耳聋最常见的原因（Cohn et al.,1999； Fuse et al., 1999； Kelley et al., 1998）。在非综合征性耳聋病人中已经发现了100多种GJB2突变类型，这些突变在不同种族人群中的发生频率和分布情况差异很大。在美国、欧洲、澳大利亚和以色列， 50% 的耳聋由GJB2突变导致，在其他国家的耳聋人群中也有报道。值得注意的是， 35delG在北欧、南欧及美国的高加索人种中占所有GJB2突变的70%，上述人群35delG的突变携带率为1.3％ ~ 2.8% （Gasparini et al.， 2000； Green et al.， 1999）。GJB2的另一突变167delT在犹太耳聋人群中占所有病理性突变的40%（Sobe et al.， 2000），在北欧犹太人中167delT的突变携带率为4%（Morell et al.1998）。在东亚（中国，日本，韩国）GJB2 235delC是最常见的突变，而R143W和W24X分别是加纳和印度、吉普赛人群中发生率最高的突变（）。 　　我们在118名中国非综合征性耳聋先证者（60名为耳聋散发病例， 58名来自耳聋多发家庭）中检测GJB2，发现235delC、 299-300delAT、 35delG和V37I等4种突变，而对照组150名听力正常的中国人中未找到上述突变。27名（22.9%）先证者仅携带1个GJB2突变。在这一人群中未找到GJB2第一外显子上的突变及GJB6 342 kb的大片段缺失。235delC是最常见的突变类型，等位基因频率20.3%。在耳聋多发和单发家庭的先证者中235delC分别占病理性基因突变的80%和67%（Liu et al., 2002）。Liu等（ 2002 ）的研究进一步证实在GJB2突变致聋的中国人群中235delC是比例最高的病理突变。这些结果提示， GJB2突变是中国人散发性先天性耳聋的主要病因。与西方国家不同， 235delC而不是35delG是中国聋人中最常见的致病突变。 　　Van Laer等（2001）认为GJB2 35delG在白种人中的高携带率是始祖效应的结果，北欧犹太人中的GJB2 167delT也被认为由始祖效应导致（Morell et al.,1998），但是在235delC突变占很高比例的亚洲人群中35delG和167delT 的发生率很低。在日本（Fuse et al.，1999； Abe et al.， 2000; Kudo et al., 2000）、韩国（Park et al.， 2000）和中国（Liu et al.，2002），235delC在人群中的携带率为1.0％ ~ 1.3%，占所有GJB2病理性等位基因的80%。然而，在南亚（印度、巴基斯坦、孟加拉、斯里兰卡）尚未发现235delC突变，南亚国家中W24X和W77X是GJB2常见的突变类型（Kelsell et al.,1997； Scott et al.，1998）。Ohtsuka 等（2003）认为235delC突变在日本的流行应归为始祖效应。我们认为， 235delC在东亚的高发最好用始祖效应来解释，而不是热点突变，并且所有东