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耳聋是一种严重影响人类生活质量常见先天性疾病.doc
耳聋是一种严重影响人类生活质量的常见先天性疾病,它可以由单一基因突变或不同基因的复合突变引起,也可由环境因素(如医疗因素,环境暴露,创伤, 药物等)或基因和环境两者共同作用而致。在世界范围内,每1 000名新生儿中就有1名先天性耳聋患儿, 50% 患儿的耳聋与遗传因素有关(Morton, 1991)。非综合征耳聋是最常见的感音神经性聋,占遗传性耳聋的70%,可以分为常染色体显性( DFNA, 15% ~ 20% )、常染色体隐性( DFNB, 80% )、 性连锁( DFN X-linked, 1% )和线粒体遗传性耳聋(1%)四类。迄今为止,共有114个耳聋位点见诸报道(54个为常染色体显性位点, 60个为常染色体隐性位点)。40余个感音神经性耳聋基因和更多的综合征耳聋基因被克隆(http://webhost.ua.ac.be/hhh/)。据中国残疾人联合会网站统计,中国6 000万残疾人口中2 100万为听力残疾者。尽管近年来遗传性耳聋分子病因学研究领域有许多重要进展,但中国耳聋人群的遗传学研究仍相对贫乏,大量的问题亟待解决。本文回顾中国人群中GJB2和其他耳聋基因突变的发病率,对中国13亿人口耳聋基因突变率作初步推断。耳聋的发病情况有可能成为中国重要的公共健康问题。
非综合征性耳聋
GJB2
连接蛋白26(connexin26)异常被公认为耳聋最常见的病因。GJB2编码的连接蛋白26表达于耳蜗,在耳蜗毛细胞K+ 循环中发挥重要作用。GJB2突变可导致DFNB1和DFNA3,是遗传性耳聋最常见的原因(Cohn et al.,1999; Fuse et al., 1999; Kelley et al., 1998)。在非综合征性耳聋病人中已经发现了100多种GJB2突变类型,这些突变在不同种族人群中的发生频率和分布情况差异很大。在美国、欧洲、澳大利亚和以色列, 50% 的耳聋由GJB2突变导致,在其他国家的耳聋人群中也有报道。值得注意的是, 35delG在北欧、南欧及美国的高加索人种中占所有GJB2突变的70%,上述人群35delG的突变携带率为1.3% ~ 2.8% (Gasparini et al., 2000; Green et al., 1999)。GJB2的另一突变167delT在犹太耳聋人群中占所有病理性突变的40%(Sobe et al., 2000),在北欧犹太人中167delT的突变携带率为4%(Morell et al.1998)。在东亚(中国,日本,韩国)GJB2 235delC是最常见的突变,而R143W和W24X分别是加纳和印度、吉普赛人群中发生率最高的突变()。
我们在118名中国非综合征性耳聋先证者(60名为耳聋散发病例, 58名来自耳聋多发家庭)中检测GJB2,发现235delC、 299-300delAT、 35delG和V37I等4种突变,而对照组150名听力正常的中国人中未找到上述突变。27名(22.9%)先证者仅携带1个GJB2突变。在这一人群中未找到GJB2第一外显子上的突变及GJB6 342 kb的大片段缺失。235delC是最常见的突变类型,等位基因频率20.3%。在耳聋多发和单发家庭的先证者中235delC分别占病理性基因突变的80%和67%(Liu et al., 2002)。Liu等( 2002 )的研究进一步证实在GJB2突变致聋的中国人群中235delC是比例最高的病理突变。这些结果提示, GJB2突变是中国人散发性先天性耳聋的主要病因。与西方国家不同, 235delC而不是35delG是中国聋人中最常见的致病突变。
Van Laer等(2001)认为GJB2 35delG在白种人中的高携带率是始祖效应的结果,北欧犹太人中的GJB2 167delT也被认为由始祖效应导致(Morell et al.,1998),但是在235delC突变占很高比例的亚洲人群中35delG和167delT 的发生率很低。在日本(Fuse et al.,1999; Abe et al., 2000; Kudo et al., 2000)、韩国(Park et al., 2000)和中国(Liu et al.,2002),235delC在人群中的携带率为1.0% ~ 1.3%,占所有GJB2病理性等位基因的80%。然而,在南亚(印度、巴基斯坦、孟加拉、斯里兰卡)尚未发现235delC突变,南亚国家中W24X和W77X是GJB2常见的突变类型(Kelsell et al.,1997; Scott et al.,1998)。Ohtsuka 等(2003)认为235delC突变在日本的流行应归为始祖效应。我们认为, 235delC在东亚的高发最好用始祖效应来解释,而不是热点突变,并且所有东
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