15-固体分散技术要点.ppt

包合技术在制剂中的用途？ 可用于注射剂增溶剂的CYD衍生物？ 第十五章　制剂新技术 为什么滴丸剂具有吸收迅速、生物利用度高的特点？ 例1 槲皮素-聚乙二醇固体分散体 处方：槲皮素 1g 聚乙二醇 20g 制法：PEG 6000置瓷蒸发皿，70℃水浴至完全熔解，加入槲皮素，均匀分散后，立即－20℃骤冷，冷冻维持30分钟，干燥器内过夜干燥，粉碎后过80目筛，即得。 例2 槲皮素聚维酮固体分散体 处方：槲皮素 1g PVP K30 15g 乙醇 Q.S 制法：槲皮素和PVP溶于乙醇，减压蒸干，回收乙醇，即得。 第二节 固体分散技术 一、概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术 通常是一种难溶性药物以分子、微晶、无定形状态，分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体，或分散在难溶性、肠溶性材料中 固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的 速释制剂，也可制备缓释或肠溶制剂 目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片等 固体分散技术的发展背景 高通量药物筛选而得的活性物质约有40％是水难溶性的 传统的解决溶解度的方法，如制成盐、增溶、减少粒径、改变晶型等均有局限 许多中性化合物和某些弱酸、弱碱不能制成盐 成盐后进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱 添加有机溶剂或表面活性剂制成的溶液剂则降低了患者的顺应性及商业化 较常用的粒径减少法存在粒径减少的限度及后续制剂制备的困难 亲水性载体制备的固体分散体不仅解决了上述方法的大部分技术问题，而且能更显著地提高难溶性药物的溶解度和溶出度 缓释和肠溶载体可以使制剂具有缓释效应或肠溶效应 已上市的产品有： 瑞士诺华（Novartis）公司的抗真菌药灰黄霉素； 美国礼莱（Lilly）公司的抗焦虑药大麻隆； 瑞士罗氏（Roche）公司的抗病毒药沙奎那韦； 日本藤泽药业（Fujisawa）的免疫抑制药他克莫司； 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑 固体分散体的主要特点 增加难溶性药物的溶解度、溶出速率，从而提高生物利用度 缓释或肠溶释放 利用载体的包蔽作用，延缓药物水解、氧化 掩盖药物不良嗅味、刺激性 液体药物固体化 二、载体材料 分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。 表面活性剂类 有机酸类 糖类与醇类 纤维素衍生物 纤维素类 如乙基纤维素(EC)，溶于有机溶剂，有较大粘性，载药量大、稳定性好、不易老化。 聚丙烯酸树脂类 Eudragit（E、RL和RS），胃液中溶胀，肠液中不溶，制备具有缓释性的固体分散体。 脂质类 如胆固醇、棕榈酸甘油酯、蜂蜡等脂质材料，可制成缓释固体分散体。 纤维素类 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）等。 聚丙烯酸树脂类 Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产II号及III号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解。 三、常用的固体分散技术 ⑴ 熔融法 ⑵ 溶剂法 ⑶ 溶剂熔融法 ⑷ 研磨法 ⑸ 双螺旋挤压法 也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸 常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水 在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好 该法的关键是选择合适的共溶剂：载体一般为水溶性很强的物质，而药物多为难溶性；同时需考虑其毒性和挥发性 常用的有机溶剂有乙醇、氯仿、丙酮等，最常用的是乙醇，因其所制得的固体分散体溶出速率较高 ⑶ 溶剂-熔融法 将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得 本法可适用于对热不稳定或易挥发的药物；剂量小于50mg的液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。凡适用熔融法的载体材料均可采用 制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好 ⑷ 研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久搅拌一段时间，不需加溶剂而借助机械力使药物的粒度降低，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体 该方法受药物和载体的性质影响较大，不十分常用 ⑸ 双螺旋挤压法 该法类似研磨法，也不需要溶剂而借助一定的温度和机械力形成固体分散体，只要将药物与载体加入双螺旋挤压机，经混合、捏制而成 固体分散技术宜应用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，一般药物重量占5～20％。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10％，否则不易固化并进一步粉碎 固体分散体在贮存过程