20 CH17 生存分析.doc

第十七章 生存分析 在临床试验研究中，常对各个观察对象进行随访观察，记录各个时点上事件的发生情况，以评价临床疗效。在比较不同疗法的疗效时，不仅要考虑是否有效，还要考虑从试验开始到产生疗效的时间。假定用甲、乙两药治疗某病，其治愈率均为80%，不能笼统地说两种药物的疗效一致，因为还有一个时间效应问题。如果用甲药平均3天治愈80%，而乙药平均7天治愈80%，则可以认为甲药比乙药的疗效好。临床试验及其随访资料的特点是：一部分研究对象可观察到死亡，从而得到准确的生存时间，所提供的信息是完全的，称为完全数据（complete data）；但往往另有一部分病人，或中途失访，或到观察结束时仍存活，对这部分病人无法知道准确的生存时间，只知道其生存时间比观察到的时间要长，它提供不完全的信息，称为不完全数据，亦称截尾数据（censored data）。生存分析（survival analysis）方法不仅能分析完全数据的资料，同时也可以分析包含不完全数据的资料。生存分析是将事件发生的结果和随访时间两个因素结合在一起进行分析的一种统计分析方法，它能充分利用所得到的研究信息，更加准确地评价和比较随访资料。 第一节 生存分析中的基本概念 一 、 基本概念 1．生存时间 生存时间（survival time）是任何两个有联系事件之间的时间间隔，常用符号表示。狭义的生存时间常指患某种疾病的病人从发病到死亡所经历的时间跨度，广义的生存时间定义为从某种起始事件到终点事件所经历的时间跨度。例如，急性白血病病人从发病到死亡之间的时间，冠心病病人两次发作之间的时间间隔，戒烟开始到重新吸烟之间的时间长短，接触危险因素到发病的时间跨度等。生存分析中最基本的问题就是计算生存时间，要明确规定事件的起点、终点及时间的测度单位（如小时、日、月、年等），否则就无法分析比较。 2．失效事件与起始事件 失效事件（failure event）指反映治疗效果特征的事件，又称为死亡事件、终点事件。它是根据研究目的确定，因此在设计时必须明确规定，并在研究中严格遵守。如肾移植病人因肾功能丧失引起的死亡，急性白血病患者的复发，癌症患者的死亡等。起始事件（initial event）是反映生存时间起始特征的事件，如疾病确诊、某种疾病治疗开始、接触毒物等，设计时也需要明确规定。 3．截尾值 截尾值（censored value）指在随访过程中，由于某种原因未能观察到病人的明确结局（即终止事件），所以不知道该病人的确切生存时间，它提供的生存时间的信息是不完全的。尽管不知其真正能生存多长时间，但它提示该病人至少在已经观察的时间长度内没有死亡，其真实的生存时间只能长于观察到的时间而不会短于这个时间。 产生截尾值的原因：①病人失访。由于搬迁而失去联系，或由于其他原因死亡，而未观察到规定的终点事件。②病人的生存期超过了研究的终止期。如研究计划规定只对病人随访5年，但有的病人的生存期超过了5年，或者由于病人进入研究的时间较晚，虽然对他的随访期未满5年，但已到研究的截止时间。③在动物实验中，有时事先规定观察期限或动物数，虽然有一部分动物在到达实验终止日期时尚未出现规定的终止事件，但仍停止实验，或者当达到了事先规定的终止事件的动物数后实验停止。 4．生存率与风险函数 （1）生存函数：生存函数（survival function）又称为累积生存率，简称生存率。表示具有协变量的观察对象其生存时间大于时间的概率，常用表示。在实际工作中，生存率是用生存时间大于的病人数与总病人数的比例来估计的。生存率具有以下特点：观察起点即时的生存率为1；当观察期为无穷大时，其生存率为0。 （2）风险函数：风险函数（hazard function）表示具有协变量已生存到时间的观察对象，从生存时间到这一非常小的区间内死亡的概率极限，即生存时间已达到的一群观察对象在时刻的瞬时死亡率。 5．死亡概率与死亡密度函数 （1）死亡概率：表示一个观察对象从开始观察到时间为止的死亡概率，它是一个随时间上升的函数：，当趋于无穷大时，死亡概率等于1。为死亡分布函数，和生存函数的关系为。 （2）死亡密度函数：表示具有协变量的所有观察对象在时刻的瞬时死亡率。 生存函数、风险函数、死亡密度函数具有以下关系： 二、资料收集 （一）随访内容 1．确定开始随访的时间 如入院时间、确诊时间、开始治疗时间等。乳腺癌随访开始时间可规定为乳腺切除的第一天，或出院日；白血病患者化疗后缓解的出院日可规定为随访开始时间，也可规定开始治疗的日期为随访开始时间。确诊时间、手术时间、开始治疗时间、出院时间等相对较确切，常作为随访开始时间。 2．随访的结局和终止随访的时间 随访的结局可能有以下几种：①“死亡”，即处理失效，终止时间即为“死亡”时间；②生存但中途失访，包括拒绝访问