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第十三章 细胞衰老与凋亡 第一节 细胞的衰老 . 又称老化，指细胞随着年龄的增加，机能和结构发生退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。 . 衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。 一、人体细胞的动态分类： 1. 更新组织：如上皮细胞、血细胞。构成更新 组织的细胞 可分为３类：① 干细胞、② 过渡细胞、③成熟细胞。 2. 稳定组织：可补偿性增生，如：肝、肾细胞。 3. 恒久组织：细胞不再分裂，如神经、骨骼、心肌细胞。 4. 可耗尽组织：如人类的卵巢实质细胞。 二、细胞衰老的特征 （一）形态变化 核 增大、染色深、核内有包含物 染色质 凝聚、固缩、碎裂、溶解 质膜 粘度增加、流动性降低 细胞质 色素积聚、空泡形成 线粒体 数目减少、体积增大 高尔基体 碎裂 包含物 糖原减少、脂肪积聚 核膜 内陷 （二）分子水平的变化 1. DNA：复制与转录受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。 DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。 2. RNA：含量降低。 3.蛋白质：含成下降，发生修饰、交联。 4. 酶分子：活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，酶失活。 5.脂类：不饱和脂肪酸被氧化。 三、细胞衰老的分子机理 （一）遗传论学派 1、细胞有限分裂学说 细胞寿命 Hayflick的界限——细胞最大分裂次数，是指这种细胞在体外培养下所能进行分裂次数的极限，这个极限实质上与该种动物的平均寿命呈明确成正比关系。 例: 胚胎成纤维细胞的Hayflick界限，龟为90~125，人为40~60，鸡15~35，小鼠是14~28。其次细胞所能分裂的次数与提供细胞的个体年龄呈反比关系。 例:人类成纤维细胞：胚胎在50左右，婴儿30~40，成人的10~20，这些培养细胞若放在196℃液N中冷冻保存，当复苏后再培养，其所能进行的分裂次数仍是最大分裂次数减去已分裂过的次数，由此表明细胞衰老过程完全是按照预定程序进行的。 细胞增殖次数与端粒DNA长度有关： 体细胞中的端粒酶活性被抑制，chr端粒DNA序列随分裂次数增加而递减，当其长度缩短到某临界值，则有信号指令使该细胞脱离细胞周期。 体细胞中的TRFs（端粒限制性片段）长度是5~11kb，每一步约缩短10~50bp左右，因此有人说，端粒序列缩短消减是正常体细胞复制老化的有丝分裂钟。 　而生殖细胞和癌细胞中，端粒酶活性不受抑制，能维护其序列长度，因此具有永生分裂能力 。 癌细胞之所以在体外培养下能无限传化增殖，是因为其细胞核中的chr组型和遗传特性皆发生了本质性的变化故不受Hayflick的界限的规律支配。 2、重复基因失活学说：如哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。 3、衰老基因学说: . 子女的寿命与双亲的寿命有关； . 各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命； – 成人早衰症：平均39岁时出现衰老，47岁生命结束； – 婴幼儿早衰症：1岁时出现明显的衰老，12~18岁生命结束， – 早衰症患者体内解旋酶发生突变。 （二）差错学派 1. 生物大分子合成错误成灾假论 ： 催化合成 细胞内发生过程的微少错误通过酶 ———— 核酸 模板合成 的合成循环可能迅速扩大，引发大量连续性错误，最终导致细胞代谢功能降低，衰老因子和有害代谢废物的累积，酿成衰老和死亡。 代谢废物积累：如：脂褐质 2、自由基攻击： 细胞中的生物氧化过程会产生一些高活性的副产品和中间产物，它们都带有未配对的自由电子，故称为自由基，自由基能随机性损伤多种细胞组分，导致细胞结构和功能的衰败（如衰老因子的积累，细胞膜磷脂的损伤，蛋白质的变性及DNA复制错误）从而引起细胞衰老。 活性O基团或分子（ROS）有： ·O2超氧自由基、 H2O2过氧化氢、 ·OH羟自由基。 正常细胞内存在清除自由基的防御系统： – 酶系统：超