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内质网与阿尔茨默病的联系 Introduction 前言 AD与β -淀粉样蛋白 Aβ的代谢生成 Aβ的构象改变与内质网应激 总结 阿尔茨默病Alzheimer’s disease 阿尔茨海默病(AD)是最常见的导致脑退化症（老年痴呆症）,影响到数百万人的世界. 临床表现为进行性远近的记忆力障碍、分析判断能力衰退、行为失常，甚至意识模糊等。 该病的病理基础特征主要为大脑皮层存在广泛范围的淀粉样斑和神经原纤维的缠结。 流行病学调查显示, AD 患病率约占老年人的 10% 左右, 且发病率呈逐年上升趋势。  目前研究表明AD 形成和发展有两方面原因：一、β淀粉样蛋白 ( amyloi d β-pr ote i n, Aβ)的神经毒性是 关键因素, 其诱发的神经元变性和凋亡与 AD 患者认知机能障碍密切相关。 二、 内质网功能改变如内质网应激导致蛋白质分子构象功能障碍, 使蛋白质无法与输送机制偶联, 从而引发疾病。 现就β淀粉样蛋白的毒性作用探讨AD的形成原因。 AD与β -淀粉样蛋白 AD 的神经病理特点包括细胞外的老年斑(SP)、 细胞内的神经纤维缠结及选择性的大脑皮层和海马区神经细胞大量损伤和丢失。SP的核心成分为β -淀粉样蛋白，其周围通常包绕反应的星型胶质细胞、 激活的小胶质细胞和营养不良性轴突 。 Aβ是淀粉样前体蛋白( amy loid precursor protein, APP) 在内质网、高尔基体、 内体/溶酶体异常代谢的产物, 主要有Aβ 1 -40或Aβ1 -42 Aβ的羧基端自聚形成核因子, 以核因子为核心的β片层折叠形成透明状的 Aβ原纤维, 再经过连续的 Β片层折叠,最终形成Aβ纤维丝。AΒ纤维丝对神经元具有毒性,但是Aβ寡聚体的毒性比Aβ纤维的毒性大很多,可以快速引起神经细胞死亡。 Aβ的代谢生成 Aβ来源于β 淀粉样蛋前体蛋白 (APP ) , APP 通过酶的代谢最后生成 Aβ。 APP分子量约 110 ~ 135 KDa , 是一种广泛存在于全身诸多组织细胞膜上并具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白, 现已查明 APP 基因定位于人类 21号染色体长臂, 在种系生物进化过程中保持着高度的恒定性。 APP通过多种蛋白质水解途径进行加工, 在淀粉蛋白序列中至少有三个酶切位点。 第一个位点为溶酶体 胞膜上的 APP除了降解分泌至细胞外, APP 可通过羧基端的 NPTY 基序调节从细胞膜上内聚到溶酶体中, 由特异蛋白酶作用于 Aβ两侧的肽键, 导致完整的 Aβ生成 第二个位点为高尔基体 APP过度表达的 S w edi sh突变的非神经细胞 第三个位点为内质网 Aβ的构象改变与内质网应激 内质网是协调蛋白质的合成、 折叠、 输出及降解的细胞器, 由内质网、 高尔基体和细胞膜组成的蛋白质分泌通路在真核细胞的生长发育中起着关键作用内质网和高尔基体是多数细胞内、 细胞表面和细胞外蛋白质合成、 加工和转运的主要场所。蛋白的合成从转录水平开始, 经过翻译形成原始的肽链, 初合成的肽链通常经过糖基化、 折叠或装配成多亚基的聚合物, 而最终形成具有天然构象的蛋白质, 进而由内质网出芽形成内质网高尔基体中间区室, 运输到高尔基体, 在高尔基体内蛋白被进一步的糖基化或磷酸化等修饰, 经高尔基体小泡运输到目的地, 其中的每一步都受到严密的调控, 称为质控。 内质网腔内有大量可溶性的驻留的分子伴侣和折叠酶, 辅助和监控蛋白质折叠和装配成天然构象, 只有形成天然构象的蛋白多肽链才能出芽运输, 未形成天然构象的蛋白则被滞留于内质网中, 进行进一步的折叠。 在某些应激情况下, 内质网的微环境发生改变, 蛋白质的折叠受到影响, 导致大量未折叠或错误折叠的蛋白质堆积于内质网内, 由此引起一系列分子伴侣和折叠酶表达上调为标志的应答反应, 称为非折叠蛋白质反应 ( unfold -edpro tei nresponse , URP ) , 通过 URP 细胞才能在应激情况下存活, 整个应激及其激发的应答过程称为内质网应激, 这些表达上升的分子伴侣和折叠 ER 应激后的UPR 机制的激活是对细胞的保护反应；过度的ER 应激或ER 应激机制的异常与AD神经系统损害有关，其实ER 应激还与其他一些神经元退行性疾病有关，如帕金森氏病等。虽然近年来ER应激信号转导及其与AD关系的研究很多，但很多具体机制仍还需进一步详细阐述，如IRE1既参与UPR，也参与ER应激引起细胞凋亡的途径，IRE1在这两种截然相反的途径中怎