2分子靶向抗肿瘤药物十摘要.ppt

相比拉帕替尼，赫赛汀?在作用机制上具备以下优势： 首先，与拉帕替尼双靶点作用机制不同，赫赛汀?特异性作用于HER2，疗效确切并避免抗HER1的不良反应； 其次，与拉帕替尼只能阻断信号通路途径不同，赫赛汀?同时具备免疫途径和信号通路途径，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌 赫赛汀?的作用机制包括以下几个方面： 激活 ADCC，聚集免疫细胞并杀伤肿瘤细胞； 抑制p95HER2形成，阻断信号转导通路； 阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖； 阻止血管生成，抑制肿瘤生长。 接下来，详细介绍一下赫赛汀?体内抗肿瘤的主要作用机制： 首先、赫赛汀?与肿瘤细胞表面HER2结合后，末端的Fc片段可与自然杀伤细胞（NK细胞）表面的Fcγ受体结合，激活NK细胞对抗体结合肿瘤细胞的杀伤作用，即抗体依赖性细胞毒性（ADCC）； 第二、赫赛汀?与HER2结合后，蛋白酶无法分解HER2胞外域（ECD），从而抑制p95HER2形成及其后续信号增强。 * 第三、赫赛汀?与HER结合后，可抑制HER2激活/磷酸化，阻止下游信号通路（P13K/Akt、MAPK）引发的细胞无限增殖和细胞存活延长等； 第四、赫赛汀?可抑制促血管生成因子形成，包括VEGF、转化生长因子（TGF-α）、纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）、血管生成素；并促进抗血管生成因子形成。最终阻止血管生成，抑制肿瘤生长。 * 将赫赛汀?与拉帕替尼作用机制进行比较： 赫赛汀?为单克隆抗体，特异性作用于HER2靶点，作用途径包括免疫途径和信号通路途径，作用特点为高选择性、高亲和力结合HER2靶点，同HER2的结合不受酪氨酸激酶突变的影响； 拉帕替尼为小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于HER1和HER2靶点，仅通过信号通路途径发挥作用，作用特点为主要作用靶点为HER1，作用途径易受突变及多药耐药等多重环节影响。 * In addition to breast, ovarian and prostate cancers, many other types of advanced malignancies are also under clinical investigation 肿瘤类型扩大，联用药物扩增 （非DNA损伤剂）Metastatic * * * 耐药性 分子靶向药物的十年来启示—— EGFR抑制剂耐药 酪氨酸激酶抑制剂耐药性 基因突变导致药物不结合 导致其他激酶激活 导致磷酸酶功能降低 获得性耐药 内在性耐药 冗余激酶的同步激活 激酶下游分子突变 癌基因沉默 抑制EGFR导致c-Met激活 EGFR磷酸酶功能降低 激活的IGF1R、INSR EGFR下游KRAS突变 E-cadherin基因沉默 EGFR突变导致耐药 Nature Reviews Cancer, 2011 EGFR二次突变 耐药性突变 增敏性突变 EGFR酪氨酸790位点的突变 (T790M )是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一 EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变 c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药 McDermott et al. J Clin Oncol, 2009 c-Met扩增 EGFR抑制 剂耐药 EGFR抑制剂敏感 Engelman et al., Science. 2007 EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增 c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药 Nature Reviews Cancer, 2011 克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路 联合用药及其策略 分子靶向药物十年启示—— 联合用药 分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导 分子靶向药物联合用药 其他（与激素、放射治疗联用等） 基于药物作用特点的联合用药 基于药物作用机制的联合用药 基于药物毒性的联合用药 基于耐药机制的联合用药 基于给药方案的联合用药 联合用药策略： 联合用药方式： 分子靶向药物联合用药 Kummar et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2010 抑制同一作用靶点 抑制通路上下游 抑制具有代偿功能的不同通路 细胞毒药物重要性 分子靶向药物十年启示—— 主导地位 联合用药 细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位 市场份额 传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场 化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8% 适应症 对绝大多数肿瘤有效 1470亿美元 2200亿美元 联合优势： 降低有效药物剂量 减少毒性 克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响 分子靶向药物与细胞毒药物联合用药 Bevacizumab与细胞毒类药物联用 重组的人类单克隆抗体，拮