药物化学-抗生素摘要.ppt

* 第一代对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。对肾脏具有一定毒性，与氨基甙与氨基甙类抗生素或强效利尿剂合用时会加剧其毒性作用。常用的有头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定等。  第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。对肾脏毒性小；对绿脓杆菌无效。属此代的有：头孢呋辛钠、头孢孟多、 头孢替安、头孢克洛等。  第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。 对革兰阳性菌的活性不如第一代；有一定量能渗入炎症脑脊液中；对肾脏基本无毒性。比较常用的有头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松、头孢他啶等。  第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。本类头孢菌素对各种β－内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性超过第三代头孢菌素及氨基甙类抗生素。已用于临床的有头孢匹罗、头孢吡肟等 * 头孢他洛林酯由日本武田制药公司开发，美国Forest Laboratories获得市场授权 * * 第四代头孢菌素系８０年代中期后开发。本类头孢菌素对各种β－内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性超过第三代头孢菌素及氨基甙类抗生素。已用于临床的有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑南等。 * 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶稳定性。 7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。 * 沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。 * Imipenem比Thienamycin稳定，抗菌活性和抑酶作用均比Thienamycin强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。Imipenem单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。在临床上Imipenem通常和西拉司丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem在肾脏中不被肾肽酶破坏，同时也阻止Imipenem进入肾小管上皮组织，因而减少ImipenemImipenem排泄，并减轻药物的肾毒性。 * 针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物 对β-内酰胺酶有很强的抑制作用 也具 抗菌活性 由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构 C-6 无酰胺侧链存在 Clavulanic Acid的环张力比Penicillins要大得多 易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻 * 氨曲南(Aztreonam)是在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素 ,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。 改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点 在N原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于β-内酰胺环打开 C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基 * 氨曲南(Aztreonam)是在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素 ,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。 * 1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。 2、简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性，试以反应式表示。 3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。 4、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？ 为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？ 5、简述天然四环素类抗生素的不稳定性，并说明四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用的原因。 6、氨基糖苷类抗生素有哪些共性？为什么氨基糖甙类抗生素易产生耐药性？ 7、为什么红霉素口服后生物利用度极低？ 8、试从红霉素的不稳定性说明半合成红霉素药物的设计原理，并举出两例药物。 * * 第一个发现的氨基糖苷类抗生素。 分子由链霉胍、链霉糖和N－甲基-L-葡萄糖胺组成。 对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病。 缺点是易产生耐药性，对