药物化学CJ-06 解痉药及肌肉松弛药物要点.ppt

* 第十章 拟胆碱和抗胆碱药Cholinergic and Anticholinergic Drugs * * 乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活 * 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 用于治疗重症高血压 与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 表现为骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药 * 1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂 * 在意大利语中，莨宕的意思是“漂亮女人”。在文艺复兴时期，女人们会用莨宕植物的提取液来护理眼睛，它有扩大瞳孔的功效，能让女人看上去眼睛更加细长，外表更加漂亮。 * 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故 Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍， 毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。 * 正确答案：D E * 阿托品呈碱性，水溶液使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 碱性时易水解，成莨菪醇和消旋莨菪酸 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH 3.5~4.0 最稳定 * Atropine 的缺点 ??药理作用广泛，常引起多种不良反应 ??对Atropine结构改造的目标 –寻找选择性高，作用强，毒性低 –具有新适应症的合成抗胆碱药 分析Atropine 结构可以发现，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合 分子中其它部分与受体的附加结合，产生拮抗剂与激动剂的区别 其氨基乙醇酯部分与乙酰胆碱很相似，只是醇原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子， 但其空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此，氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。 Atropine 的酰基部分带有苯环，这是与乙酰胆碱不同的关键所在。酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季胺类和叔胺类的抗胆碱药。 * （1）R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性，可能是空间位阻效应妨碍了与M受体结合。??? （2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。??? （3）X为酯键-COO-， ???? ? ? ? ? ?? 氨基醇酯类??? X是-O-， ??? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??? 氨基醚类??? 将X去掉且R3为OH， ?? ???? ? ? ? ? ? 氨基醇类??? 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 ??? ? ?? 氨基酚类??? X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺， ???? 氨基酰胺类 ??? （4）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。??? （5）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。 * 一端叔胺基团，另一端环状大基团，由一定长度的结构单元（2-3个原子）连接起来，分子中存在羟基，利于与受体结合 * 拮抗作用主要是酰基上的大基团，甚至可以稠和成三元环，这些环状基团与M受体上相应的亲脂区域通过疏水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受体的作用。但环太大会增加立体位阻活性下降。 * * * N1受体拮抗剂 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药 * 去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 * 箭毒(CUFaFe)是南美印第安人用数种植物制成的植物浸膏，涂于箭头，动物中箭