药物性肝病进展要点.ppt

药物性肝病诊治进展 一、DILI的危险因素 年龄、性别 种族 饮酒、吸烟 共用药物 伴随疾病 药物剂量、代谢特点 遗传 环境因素 1、性别年龄 低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE综合征 异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青人多见肝细胞型种族 没有证据提示老年为DILI危险因素 女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不大。对氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更易感 已证实自身免疫型DILI主要发生于女性。 女性更多为肝细胞型损伤，占DILI肝衰的大多数。 男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高 2、药物剂量 Uetrecht报告10mg/d以下剂量的药物很少发生DILI，但每天1000mg以上者易发生特发性DILI。 600例DILI的药物剂量统计结果： 9%小于10 mg/d 14%为11-49 mg/d 77%大于50 mg 3、代谢特点 主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALT异常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。 12种不在肝代谢的药物没有肝衰、移植和死亡报告 利塞膦酸盐 ,阿屈膦酸盐,氢氯噻嗪,纳多洛尔,头孢地尼头孢丙烯,加巴喷丁,二甲双胍,头孢氨苄,苯佐那酯 头孢呋辛,索他洛尔 胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高 CYP 2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多 4、伴随疾病 慢肝不是发生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有争议。 脂肪肝易感？ HIV感染 糖尿病 5、遗传因素 通常认为CYPs 在DILI发病中起作用,但研究证明其没有起主要作用 。 2相酶的变异有重要作用 N-acetyltransferase 2 (NAT2) Glutathione S-transferase manganese superoxide dismutase (MnSOD) 肝胆转运子： MRP家族的糖蛋白和胆盐输出泵 (BSEP, ABCB11) 遗传多态性与药物性肝病例举 胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone) 日本1997年3月上市至同年12月有15万 2型糖尿病人应用，肝损不断出现 致日本国内紧急安全通报 2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死亡8人 肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46% 二、诊断要素 排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病程 八大要素 服药到发病的时间 临床特征 恢复时间和过程 特殊的危险因素 排除其它诊断 先前报告过嫌疑药物肝毒性 再服药 肝活检 1、服药到发病—潜伏期 定义：指服药第一天起至出现症状、黄疸或实验室异常的时间 有难度：停药后数天或数周还会发生DILI 准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，对确定诊断有重要价值 2、临床和实验室特征 肝细胞型： ALT≥3×ULN 同时　（ALT/ULN） (AP/ULN) 胆汁淤积型： AP≥2×ULN 同时　（ALT/ULN） 　　　　　　　　　 (AP/ULN) 混合型： ALT≥3×ULN 和　AP≥2×ULN，同时： 　　　　　　　　　　（ALT/ULN） 　　　　　　　　　　 (AP/ULN) 说明 选病初的标本准确，病程中不准确。 肝组织学时间点：最初几天或几周，肝细胞损伤最明显，而胆汁淤积特征在后期更明显 临床症状和生化的相关性、组织学判断时间点要进一步研究确认 3、停药后肝损伤的病程 总体上，混合或胆汁淤积慢于肝细胞型 但DILIN的300例结果显示黄疸消退时间相似 要建立可靠的病程与疾病分型的相互关系的判断标准 4、危险因素 更多的意义可能是预防，而不是诊断 5、排除其它原因 6、报告过的DILI 可用性不高 DILIN的定义 （A）known : 50 cases, （B） rare: 11 to 50 cases （C）very rare: 3 to 10 cases, （D）unproven: 3 cases, （E）Not implicated: not convincingly linked to cases of hepatotoxicity （X）Insufficient information : necessary for those agents that have not been adequately assessed (i.e., new drugs) or are too rarely used to judge their potential for hepatotoxicity. 7、再用药 抗肿瘤药、抗逆转录病毒药和抗痨药 不一定都会出现反