中药新药临床前毒理学应用研究.ppt

10.资料整理 (1)首页写明试验指导者、课题负责人、各项指标测定及给药观察等负责者的姓名、职称；实验开始及结束日期、实验承担单位、研究室负责人和资料保存单位等。 (2)第2页书写试验摘要。 (3)第3页开始写正文、引言、材料与方法、结果。 (4)应客观地描述尸检及组织病理学检查结果，对各种异常现象可用半定量的方式表述，以便揭示其与剂量和时间的关系。 四、毒物代谢动力学 （简称毒代动力学 toxicokinetics） 毒物代谢动力学指结合长期毒性研究进行的考察药物系统暴露的代谢动力学研究，可用来评价长期毒性研究的结果。 毒代动力学试验应选择合适的时间点采样测定，从而获得药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数。 毒代动力学数据可以来自长期毒性研究的全部动物，也可以来自部分动物，建议此部分动物应包括低、中、高剂量组的动物，以便估算高剂量药物在动物体内的动力学过程是否属非线性动力学过程。 鼓励创新药物进行毒代动力学研究。 第四节 特殊毒性试验（special toxicology test） 一、研究内容和意义 特殊毒性试验主要研究哪些外源性物质可能对遗传物质造成损伤以及肿瘤、衰老和畸胎发生的可能性，而不是对机体的一般损伤及其机制的研究。 二、基本内容和要求 （一）致突变试验 （二）生殖毒性试验 1．一般生殖毒性试验 2．致畸敏感期毒性试验 3．围产期毒性试验 （三）致癌试验 第五节 其他毒性试验 皮肤给药毒性试验（皮肤给药的急性毒性试验、皮肤给药的长期毒性试验、皮肤刺激试验、皮肤过敏试验、光敏试验）； 腔道用药毒性试验（眼刺激试验、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验、滴鼻剂和吸入剂刺激试验、直肠及阴道用药的急性毒性试验、直肠及阴道用药刺激试验）； 药物依赖性试验（身体依赖性试验与精神依赖性试验）。 新药临床前毒理学研究 （Toxicology Study before Clinic） 广州蓝韵医药研究有限公司 对外研发部 专注于中药新药和保健食品的研究 第一节 研究目的和意义 1、研究意义 使上市新药在临床治疗剂量下无毒，提高临床使用的安全性。 成功的例子： 如青霉素致敏导致许多病人死亡后，人们便进行多方面的深入研究，了解到引起过敏反应的机制是由于青霉素在人体内遇到蛋白质等物质后，生成青霉素酸等半抗原，找出了与人类有同样反应的动物模型－豚鼠，建立起检测这类药物的致敏方法 。 2、局限性 WHO在《临床前药物安全实验原则》一书中指出：“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的科学研究，但给人使用仍总是不可避免地冒一定风险”。 造成风险的原因主要来自两方面：一方面是新药本身；另一方面来自毒理学研究手段。 （1）新药本身： 不断改变化学结构和由之而产生的药理学特征，往往超出人们原有的知识，超出经验和研究手段所达到的预测能力。 （2）毒理学研究手段（动物毒性实验）： ①实验动物和人为药物反应的种属差异； ②实验动物的数量有限，那些发生率低的毒性反应，在少量的动物中难以发现； ③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一； ④毒性实验所用的动物都是健康的，而临床用药的病人则可能同时患有多种疾病； ⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法与临床用药相差甚远，特别是那些毒性低、给药量很大的药，有时会给实验结果造成假象。 3、内容和要求 （1）内容： 急性毒性研究（Acute toxicology） 长期毒性研究（long-term toxicology） 特殊毒性研究（Special toxicology Test） 其他相关毒性研究 （2）要求： 1．给出毒性剂量 不仅要测出急性毒性的LD50，使我们粗浅了解该药单次给药的毒性剂量，还要了解连续长期给药产生毒性的剂量。 2．确定安全剂量范围 要知道单次或多次给药在多大范围内不仅有效(主要药效学)而且不产生毒性和不良反应，安全范围越大，则作用越好。 3．发现毒性反应 通过动物的毒性反应症状为临床用药的安全性监护提供依据，预防毒性和不良反应的发生，一旦发生便可及时采取措施。 4．寻找毒性靶器官 它不仅能为药物毒性防治提供依据，还有可能为开发新药提供线索。 5．判断毒性的可逆与否 动物出现毒性反应，必须搞清能否恢复，一般来讲，可逆性毒性反应不影响新药注册，如有不可逆性损伤，则一般不批准上临床。 6．解救措施 特别是作用强而猛、安全范围小的药物。 第二节 急性毒性试验（ Acute toxicology ） 1、定义：