注射剂制备工艺及常见问题的解决办法--××××制药集团有限公司_生产部技术分析.ppt

GMP对注射剂的基本要求 灭菌参数 ① D值：在一温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。 ② Z值：降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。 ③ F值：在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常用于干热灭菌，以min为单位。 ④ F0值：在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0值目前仅限于热压灭菌。 违反操作规程灭菌带来的后果－－ “欣弗”事件 2006年8月15日,国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果：该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。因此，对灭菌温度、灭菌时间等工艺参数不得任意进行更改，需变更时，必须进行验证。 注射染菌输液的后果 在20世纪50～60年代，由于美国一些生产针剂的药厂受到细菌污染，导致用药者中败血症出现。到70年代，不仅在美国、在欧洲静脉注射药剂导致败血症的案例进一步增多。许多败血症出现导致FDA彻底检查这些药厂，并进行跟踪调查静脉注射药剂所受细菌污染的原因。在1970年至1973年间，FDA组成有工程师、检验专家和微生物学家参加的联合调查组，选了4家生产针剂的制药厂，对每家药厂的设施进行了全面的检验，并对6例败血症进行了跟踪调查静脉注射剂所受细菌污染的情况。通过这些检验，揭示了这些药厂在生产过程和质量控制过程中明显达不到GMP的有关规定。FDA不得不要求有关企业停产，进行设备改造，并将其在没有消毒保证下所生产的药品全部注销。 注射剂质量控制的重要环节 1、 洁净厂房空气应定期消毒，定期检测洁净区尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌数，保证厂房洁净度符合要求。 2、定期对注射用水管道进行消毒。 3、每一工序生产结束后，都应进行清场，减少交叉污染。 4、人员卫生应符合要求。 注射剂生产中常见问题 　　　　　　　及解决方法 注射剂热原产生的原因及控制 热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。 含有热原的输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。 热原的性质：1、耐热性：一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100 ℃也不会发生热解，在180 ℃3～4小时，250 ℃30～45分钟或650 ℃1分钟可使热原彻底破坏。2、滤过性：热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过，即时微孔滤膜也不能截留，但活性炭可以吸附热原。3、水溶性：热原能溶于水。4、不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。5、热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。 污染热原的途径 1、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。注射用水贮藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水 2、从原料中带入：容易滋长微生物的药物，如：葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。 3、从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用 4、制备过程中的污染：制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原 5、从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发生热原反应，这往往是由于输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。 注射剂制备过程中的污染包括环境洁净度不够、操作人员未严格遵守无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见的问题，应予以重视。 生产过程中除去热原的方法 1、高温法：将针头、针筒或其它玻璃器具，洗净后置250℃30分钟以上条件下破坏热原。 2、酸碱法：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理，可将热原破坏。 3、吸附法：采用浓配法配制注射液，加针用活性炭处理，一般用量为0.1～0.2％，除去原辅料中所含的热原。 4、超滤法：水处理系统通常采用超滤膜去除工艺用水中的热原，其孔径只有0.003～0.015um。 5、反渗透法：采用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透也是去