GMP培训资料--清洁验证资料讲解.ppt

* 监控结果表明，不能达到预定清洁要求时，则需修改清洁程序并重新验证 * 因为清洁在很多情况下是个溶解和被淋洗掉的过程。 * 许多文献都提到合格标准，都参考了FDA的清洁验证检查指南。这里引用了原文。 * 文件说明 标准的起源。 * 总目标是防止污染，但实施标准是从三个方面来定的；检测方法的灵敏度、药品的生物活性及清洁的检查的方便性及可行性。 * 取方法检测限作为标准时，因为安全系数较大，不再用复杂的方法计算前批对后批的影响，重点考察微生物。 * Minimum treatment daily dosage. * 巴米尔还有0.1g和0.3g的规格；倍他乐克还有25mg和100mg二种规格。 * 根据临床药理学、毒理学和临床应用的观察统计，极少或基本未见药物个体差异达到1000倍的报道，也就是说，对于非常敏感的病人，如果服用了MTDD的1/1000，也不会由此产生药理反应。这样就符合了GMP足够安全的理念。 * 0.1mg/2g=0.1mg/2000mg=50 ppm. * 示例的控制标准是比较容易做到的 * 可参照美国药典标准。一般表面样以25平方厘米计数。 * 依据何处？ * 原料药可先用自来水后用纯化水冲洗，将贮罐及管路洗干净，为了使水样有代表性，通常采用回流的方法。 * 清洁验证合格标准计算 大 中 B 小剂量 中等剂量 最大剂量 大 中 A Betaloc-降血压 Aspirin-退热 小剂量 中等剂量 最大剂量 MTDD ×0.1% 残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用 生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度要计算 残留 生物学活性限度-MTDD的 0.1%-图解 Betaloc-降压 Aspirin-退热 备注 有关参数 每日使用 2-4片 每片50mg 最低日治疗剂量为2片 每日使用1-4片 每片0.5g 日最大使用剂量 0.5g x 4片 = 2g 最低日治疗剂量的1/1000，指A产品最大日制剂量时，允许B的残存量 2片 50mg ×2片×0.1% =100mg × 1/1000 =0.1mg 4片 0.5g x 4片 = 2g =2000mg A应控制B的残留： 2g中不得超过0.1mg 即5 ×0.1% 50 ppm 说明：1. Betaloc为先加工产品，每片主药的含量50mg。 2. Aspirin为后续加工的产品，日最大剂量为2g。 清洁的目的：是保证在服退热药时，不出现Betaloc的降压作用。 计算控制指标 计算得 50 ppm Aspirin 批量为100kg时，Betaloc总量： 100kg × 0.1mg÷2000mg = 5g 条件同上，如设备接触表面积为5m2, 5g÷ 5m2 = 5000mg ÷50000cm2 = 5mg/50cm2=2.5mg/25cm2 这样就得到了清洁验证的实际控制标准 设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用 淋洗水残留物浓度控制标准 实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。 清洁标准中的微生物限度 取样方法应根据设备的类型、被取样点 的材料、设备的构型等综合确定 必要时可采用几种不同的取样方法，使 样品有更好的代表性 取样方法应是实用的、易培训的，否则 清洁的状态难以监控 制定验证方案--取样方法 取样方法 最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐） 擦拭法取样（如湿法制粒机） 制定验证方案--常见取样法 药签擦拭取样示意图 检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度 选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须经过验证 合适的取样方法 经验证的检验方法 制定验证方案--检验 取样方法验证 通过回收率试验验证取样过程的回收率 和重现性。 要求：包括取样和检验方法因素在内的 综合回收率一般不低于50％。 制定验证方案 检验方法验证 专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验 一般要求线性范围应达到残留物限度的 50％至150％；代表精密度的 RSD≤10％ 制定验证方案 检验方法 HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量 紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照 标 准：紫外分析≤0.03 abs 波长范围：210～360nm. 制定验证方案 设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度