HIV蛋白酶抑制剂合成资料讲解.ppt

硫代异丁酞胺 氯甲酸对硝基苯酯 中间体4的合成 α-酮酸经过磺酰氯和氨水作用生成异丁酰胺，然后再与五硫化二磷作用得到硫代异丁酞胺,与1,3一二氯丙酮反应得到23（4一氯甲基一2一异丙基噻唑）,再与甲胺水溶液反应得到中间体12（ 2一异丙基一4一((N一甲基)氨基)甲基噻唑）。L-缬氨酸与氯甲酸对硝基苯酯在催化剂作用下得到N-(4-硝基苯氧羰基)-L-缬氨酸,然后与2-异丙基-4-((N-甲基)氨基)甲基噻唑(中间体12)在氢氧化铿一水合物的四氢呋喃溶液中反应及得到中间体4。 以2-氯-5-羟甲基噻唑为原料,钯Pd为催化剂加氢脱氯得到5-羟甲基噻唑,然后与氯甲酸对硝基苯酯反应得到中间体2,将中间体2溶于乙酸乙酯,然后通入干燥氯化氢气体,反应得到(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐(中间体9)。 中间体9的合成 洛匹那韦是一个新型的蛋白酶抑制剂，由Abbott制药公司从ritonavir发展而来,结构与ritonavir相似,作用机理也与灼tonavir相同。对HIV蛋白酶具有高效、特异性的抑制作用。它通过阻止HIV-1的成熟从而阻断其传染性起作用。因此,洛匹那韦的主要抗病毒作用是防止易感细胞被感染。它对己经整合的病毒DNA没有作用。 2,6-二甲苯酚 2,6一二甲基一苯氧基乙酸 2,6一二甲基一苯氧基乙酰氯 （5）夫沙那韦合成路线 化合物8到9反应机理 化合物9到10反应机理 化合物11到12反应机理 化合物13到14反应机理 化合物14到15反应机理 化合物15到16反应机理 化合物16到17反应机理 （6）奈非那韦合成路线 采用N -羟基琥珀酰亚胺为原料合成了化合物Ⅱ，由化合物Ⅲ通过三步反应合成了化合物Ⅶ，最后化合物Ⅱ和化合物Ⅶ合成了目标产物奈非那韦。 The End Thanks！ 人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。 * HIV蛋白酶抑制剂的合成 1 3 3 2 主要内容 4 艾滋病简介 HIV蛋白酶抑制剂的作用 常见的六种种药物 六种药物合成路线分析 艾滋病即获得性免疫缺陷综合征，是由人免疫缺陷病毒（ HIV）感染导致人体防御机能缺陷（尤其是细胞介导的免疫机能缺陷），而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。其感染途径主要是通过性接触，血液和母婴（妊娠，分娩，哺育）三种途径。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机会，从而感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。艾滋病被称为“史后世纪的瘟疫”，也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。 一、艾滋病简介 二、HIV蛋白酶抑制剂的作用 HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将gag基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。 2. HIV蛋白酶抑制剂作用 HIV蛋白酶为含有99个氨基酸残基的同质二聚体，其中Asp25和Asp25’的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的Gly27和Gly27’的羰基形成一对氢键，Ile50和Ile50’与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰基由sp2杂化的平面转变成偕二醇的sp3四面体构型的过渡态，而形成的偕二醇的羟基与Asp25和Asp25’形成一对氢键。 三、常见的六种种药物 沙奎那韦 Saquinavir 安普那韦 Amprenavir 利托那韦 洛匹那韦 Ritonavir Lopinavir 夫沙那韦 Fosamprenavir 奈非那韦 Nelfinavir 沙奎那韦(Saquinavir)是美国FDA批准的第一个HIV蛋白酶抑制剂,它具有高效、高选择性的特点, 它是鸡尾酒疗法的重要组成部分,药物合成工艺难度大,也是导致目前抗HIV治疗费用居高不下的主要原因。 （1）沙奎那韦合成路线 四、合成路线分析 二水合喹