胃癌化疗多药耐药地地研究进展.ppt

胃癌化疗多药耐药研究进展 上海交通大学附属第六人民医院消化科 陈金联 胃癌是我国常见的恶性肿瘤，且中晚期癌(进展期癌)占很大的比例。化疗是其治疗的重要手段之一。由于肿瘤细胞的耐药性，化疗疗效常欠理想。 20世纪60年代末，Biedler和Riehm在中国仓鼠肺细胞上成功地筛选出对放线菌素D耐药的细胞株，这种细胞株对结构与作用机制不同的多种药物，如长春新碱、柔红霉素和丝裂霉素等产生耐药性，此种现象称多药耐药性(multidrug resistance, MDR)。 MDR包括原发性或继发性耐药。原发性耐药指化疗开始时已经存在，继发性耐药指在化疗过程中产生的耐药性。MDR是导致肿瘤化疗失败的原因之一，目前较为明确的机制包括：①多药耐药基因mdr1及其编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)过度表达；②多药耐药相关蛋白（MDR-related protein, MRP）基因及其家族MRP2~6的过度表达；③肺耐药相关蛋白(lung resistance-related protein, LRP)的过度表达；④谷胱甘肽S转移酶(GST)的活性增加，⑤DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ, ToPoⅡ)量和质的改变 。 Pgp、MRP和LRP同属细胞膜ATP结合蛋白大家族(ATP-binding cassette superfamily)的成员，是导致肿瘤细胞多药耐药的重要原因。目前已发现该基因家族有五十多个成员。 (一)胃癌化疗药物 常用药物有5-氟尿嘧啶（5-FU）、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、顺铂（Cisplatin, CDDP）和卡铂等，其化疗疗效约20%。Paclitaxel（taxol）是从太平洋红豆杉树皮分离出来，阻碍形成微小管的主要蛋白质tubulin而发挥抗癌作用；taxotere系从欧洲红杉叶来源的半合成taxol 类似物，已用于胃癌联合化疗中。喜树碱（camptothein,CPT）为中国喜树碱提出的植物生物碱，系拓扑异构酶(topoisomerase)Ⅰ型阻断剂。其衍生物CPT-11 在临床Ⅱ期试验中，对进展期胃癌有效率约20%。 (二)联合化疗 胃癌化疗常用的是5-FU、FT-207、UFT、氟铁龙（furtulon, 5’DFUR）等氟尿嘧啶类与丝裂霉素、顺铂、卡铂、阿霉素和表阿霉素（epirubicin,THP）等1~2种药物联合应用。 CPT-11与CDDP有协同作用，临床二期试验中，疗程的第1天用CDDP 80mg/m2, 第1天和第15天用CPT-11 70mg/m2,每4周重复，50%存活期为10个月。EAP（Etoposide+Adriamycin+CDDP）是强力化疗，主要适用于身体状况及一般情况较好的病人，因其副作用较大。 (三)新辅助化疗 胃癌确诊时多数已属晚期，单纯根治术5年生存率仅为40%左右，即使采用扩大根治术亦未能显著提高术后生存率。因为肿瘤存在亚临床转移，即使肿瘤在早期阶段亦可出现亚临床转移，单纯手术切除难以清除微小亚临床转移灶，因而导致术后转移、复发，近年对胃癌患者应用围手术期辅助化疗，包括术前辅助化疗，又称新辅助化疗。 胃癌术前辅助化疗，对于不能手术的胃癌有效，而且对手术后有肝转移和淋巴结转移者有作用。它能延长患者的生存期。此外，胃癌术前化疗可使胃癌TNM分期减低的作用，如原有肝转移的第Ⅳ期不能手术的胃癌患者，术前化疗后可能使手术成为可能。 常用的药物为5-FU、CDDP、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、拓扑异物酶抑制剂，CPT-11及VP-16、MTX、Taxol、Taxotere等。一般主张联合应用化疗药物。 二、胃癌多药耐药机制 (一)ATP结合蛋白与胃癌耐药 （1） Pgp、MRP和LRP的基因定位及其蛋白结构 Juliano 和Ling 首先观察到具有MDR表型的中国仓鼠细胞株的细胞膜上，相对分子质量为170KD的糖蛋白过度表达，此糖蛋白能调节细胞渗透性，取名为P-糖蛋白（Pgp）。人 Pgp家族由mdr 基因家族编码，又分为PgpⅠ(Pgp)与PgpⅢ，分别由mdr1和mdr3基因编码。一般Pgp过度表达与MDR有关。人类mdr1基因由4 500个碱基对组成，位于7号染色体q21上，其mRNA为4.1kb。 Pgp是由1280个氨基酸构成，并组成2个同源部分，每一部分包含6个跨膜功能区和1个ATP结合点。跨膜功能区具有疏水性，ATP结合点则为药物的泵出提供能量。如果2个ATP结合点的任何一个失活，则导致细胞的MDR功能丧失。Pgp和己知的许多转运蛋白，如溶血素B、白细胞毒素等的结构和功能相似。抗癌药物通过被动扩散到细胞内，然后与细胞