制剂工程原理资料讲解.ppt

* * 第三个目的是保证全部产品获得相同的细微结构。干燥产品要有均匀的结构，一致的颜色，如果冷冻得不好，就会出现有的产品粗糙，有颜色深浅不一的花纹等现象。通常应把所有的产品冷冻到某一低温，一般是5℃，并维持一段时间，确保全部产品达到同一温度后再一起降温，使所有产品的冷冻工艺完全相同。 一、预冻 * * 预冻操作是按制品温对时间的变化来确定的。 ①在第一阶段里，全部冷冻产品都恰好冷却到平衡的冻结温度之上——冰刚开始形成的温度，关键在于能承受过冷的溶液的数量达到最大。 ②在第二阶段里，把产品冻结到比浆液熔融温度低的温度。在确信产品已完全冻结之后， 冻结作业的第三阶段还可能包括产品的热循环以去掉亚稳态的水或诱发间隙物料的晶体化。 4.4.2 冷冻干燥过程 * * 冷冻速率对产品的影响（慢冻） 冷冻速率对产品的影响（快冻） 冷冻速率的快慢会影响冰晶尺寸的大小，也影响干燥产品的质量。 冷冻过程中，冰晶的数量和大小受二个因素影响，即成核速率和晶体生长速率，而这二者都受温度的影响。 4.4.2 冷冻干燥过程 * * 二、干燥阶段 干燥分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。 ①制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。 ②第一阶段，（游离水形成的）冰发生升华气化并被脱除——升华干燥过程。 ③第二阶段，除去结晶水以及固体吸附的水——解吸干燥 。 4.4.2 冷冻干燥过程 * * 干燥第一阶段——升华干燥过程 药液完全冻结后，用抽真空的方法降低干燥腔室中的压力，使之低于该温度下水蒸气的饱和蒸气压时，冰发生升华，水分不断被抽走，产品不断干燥： 1)热量从搁板通过玻璃瓶或托盘传至冰晶体内，传至制品的表面 2)冰晶体升华过程产生的水蒸气通过制品枝状孔隙至制品表面 3)从制品表面出来的水蒸气进入真空冷凝器（水分捕集器冷阱) 4)水蒸气在真空冷凝器中凝结成冰。 在此干燥过程中，升华界面将物料分为多孔干燥层和冻结层二个区域；绝大部分水分随着冰晶体的升华逐步排除，当有90％以上的水分被除去时，第一干燥阶段结束。 4.4.2 冷冻干燥过程 * * 开始时，冰的升华在表面进行，然后，升华面进入制品内部，水汽需通过已干燥的表层，干燥过程依赖于水汽的排出速率及所必须的升华热。 升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导，此时搁板温度可控制升高一定温度，由于干层导热能力很低，制品内外层温度梯度逐渐增大，为防止制品破坏，干层不得超过允许温度，通常此阶段板温控制在±10℃之间。但必须避免升华面的过热，促使传递给冰核心表面的热量与水分升华所需热量平衡。 4.4.2 冷冻干燥过程 * * 为了达到良好干燥状态，应进行解吸干燥，即第二干燥阶段——除去结晶水以及固体吸附的水。 二次干燥所需的时间由制品中水分的残留量决定。二次干燥过程中，在制品共熔点／崩解温度以下，应尽量提高产品的温度以克服水的吸附力，降低干燥体的压力以提供较大的压力梯度，从而缩短二次干燥的时间。 第二阶段干燥必须避免制品过分干燥。当残余水分达到要求后，干燥过程结束。 一般要求药品水分含量以低于或接近于2％(质量分数) 较为理想，一般制品的水分都不应超过3％。 4.4.2 冷冻干燥过程 * * 对晶体结构简单、冻结体的晶形良好时，如物料厚度小于10mm，其标准干燥时间一般在10~30h之间，并可按以下经验公式估算： t＝K1.5 t—时间，h；K—物料厚度，mm。 为了减少水蒸气扩散时的阻力，物料厚度一般控制在12mm。对大容量冻干药剂的生产，通常要经过充分的预冻；预冻可在旋冻机或壳冻机上完成。 4.4.2 冷冻干燥过程 * * 图3 均匀升温冻干曲线 1）制品结晶结构均匀细密； 2）剂型和性状良好； 3）冻干成品率达96% 。 图2 梯度升温冻干曲线图 1）产品的剂型和性状不均匀； 2）冻干成品率≤88% 。 * * 冷冻会对细胞和生命体产生一定的破坏作用，其机理非常复杂，目前尚无统一的理论，但一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起的。 机械效应是细胞内外冰晶生长而产生的机械应力引起的，特别是对有细胞膜这样的生命体影响较大，一般冰晶越大，细胞膜越易破裂，从而造成细胞的死亡，冰晶小，细胞膜的损伤小。 4.4.2 冷冻干燥过程 * * 冻干过程是主要受温度和压力的影响，它可以通过控制单位时间内的热交换量和抽气量来调控，因此，冻干过程还取决于冻干设备。 通常采