Ⅰ.eIF2B结构功能的研究及和VWM的关系%3bⅡ.rRNA加工受mTOR的调控及其对S6K1的调节.pdf

——————————————兰二塞—皇翌旦兰堂幽壅墨苎：皇∑兰坚塑菱墨 第一章elF2B结构功能研究及其与VwM突变的关系 1．中文摘要 initiationfactor elF2B(eukaryotic2B中文名：真核细胞翻译起始因子2B)在 mRNA的翻译和调控中发挥了关键的作用。elF2B由5个亚基(a．s)构成；eIF2B ￡是五个亚基中最大的一个，它包含了负赉催化elF2 GDP／GTP互换反应旃催化 结掏域。eIF2B￡与elF2B￥显示出巨大的序列相似性，二者形成了一个催化皿 复合体，这个催化贬复合体与eIF2B a，13和6皿基形成的调节亚复合体形成全 whitematterdisease中 复合体。elF2B基因突变会导致一种名为VWM(vanishing 文名：脑皂震消失瘸)的享枣经系统病变，这种疾病的临床表型菲常多样。为了有 助于我们理解VWM的病因，我们研究了elF2B复合体的整合和VWM突变对 Y elF2B功能的影响。我们的数据显示，elF2B￡和elF2BN端区域特定的保守 残基对于这2个驻基之阀以及它搦与调节亚复合体之间的相互作用是非常重要 的。这个区域与核萤酰转移酶蛋自家族显示出同源性，但是在此类蛋白质中的保 守氨基酸残基并不是GDP／GTP互换反应所必需的。elF2B￡和Y中酶第二个保 守区域同样与亚基闯的相互作耀相关，这个区域包含一系列重复出现的支链氨基 385发挥了重要的作用。我们还 酸如亮氨酸、异亮氨酸、颉氨酸，elF2B￡的lie 研究了elF2B§Y6￡内部的一系列VWM突变，这些突变对elF2B复合体的形 成和GEF活性都照示出不同程度的影响，这静多样性可以帮助我{}】理解VWM 临床表型的多样性。具体来说就是：(I)一些突变，特别是在催化结构域的突 变会导致活性的降低；(II)在催化结构域的VWM突变会导致eIF2B无法与其 底物结合；(III)与之相对的怒某些VWM突变垒鼙V73G反涵显示凌增强麓活性： (IV)某些eIF2B§，7或蚤的VWM突变对复合体形成和GEF活性只有很小的影 响或是没有影响； (V)elF2B6突变A391D和R483W都会导致先天性疾病， 但是他们对于elF2B复合体的形成及活性帮有着完全褶反的俸蠲(R483W会严 重地影响复合体形成积GEF活性，丽A391D对两者都没有影响)。因此，在疾 病的严重性和突变导致的elF2B体外生化性质改变之间没有明显的相关性，某些 突变可能会影响elF2B的其他功能(目前未知)。这些数据扩展了我{f】对于elF213 复合体的维构组织蘸认识，并且有助于我们进～步了解这个关键蛋白因子以及它 在VWM中的作用。 关键词：自质消失病，真核细胞翻译起始因子2B，翻译起始，鸟酱酸核苷酸互换 因子 中图分类号：QS 2。Abstract alldits translation roleinmRNA factor a initiation key eIF2Bf㈣karyotic 2B)plays subunit， fivedifferent largest eontrot．eIF2B subunits《疆一￡)；elF2B￡,the comprises