硫化氢和维持性血液透析合并难治性高血压关系的临床及其基础的研究.pdf

复旦大学博士论文 中文摘要 硫化氢在维持性血液透析 合并难治性高血压中的临床及基础研究 摘要 长期以来人们一直认为硫化氢(hydrogensulfide，H。S)是一种无色的具 有臭鸡蛋气味的气体，医学领域对H：S的认识主要局限于其毒性作用[1，2]。上 世纪八十年代末年，Goodwin[3]等在牛、鼠和人等哺乳动物脑中首次发现内源性 H：S后，人们逐渐认识到H。S可能是体内一种重要的调节介质。随后，在近二十年 的研究中，内源性H。S被发现存在于哺乳动物的多种组织器官中，并通过多种调 节方式和信号转导形式发挥不同的生理效应，包括调节消化道和血管平滑肌张 力，影响大脑发育，调节下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的释放，抑制由内皮 素诱导的血管平滑肌增殖效应，调节血管平滑肌细胞张力等[4，5]。由于能在体 内产生，并执行多种生理功能，如同一氧化氮(nitricoxide，NO)、一氧化碳 (carbonmonoxide，CO)一样，在生物体生理及病理过程中，尤其在高血压[6，7]、 动脉粥样硬化[8]、冠心病[9]等心血管疾病中，发挥着极为重要的作用，因此， H。S被称为继NO和C0后的第三个气体信号分子，目前已成为医学领域研究的热点。 动物实验显示：在自发性高血压大鼠(SHR)，血浆H：S和CSE基因表达明显低于正 常大鼠(WKY)，给予H：S可降低大鼠血压，缓解高血压发展进程，而CSE抑制剂则 可促进高血压发生发展[6]。在CSE基因敲除的大鼠，血浆及组织中H：S水平显著 低于野生型大鼠[10]。另外，H。S可通过开放血管平滑肌K册通道，促钾外流，从 而舒张血管，降低血压[11]。 心脑血管疾病是影响血液透析(HD)患者生活质量及长期生存率的重要并 发症，亦是导致患者死亡的主要原因。据统计，每年超过50％一60％的HD患者死于 心脑血管并发症。高血压是HD患者最为常见的并发症，也是导致其它心血管并发 症发生发展的主要原因。近年来国内外就H。S在高血压等心脑血管疾病中的研究， 为明确透析患者心脑血管疾病高发病率和高死亡率，提供了一个崭新的研究方向 及可能的治疗靶点。 目的本研究旨在探讨：1)H：S在HD患者中的分布特点及影响因素，2)H：S在HD 合并难治性高血压患者中的作用及临床机制；3)H。S和N0在尿毒症毒素合并难治 性高血压患者中的基础机制。 方法本研究设有临床研究和基础实验两部分。1)临床研究：根据筛选及排除 标准，纳入符合要求的患者。根据透前血压及降压药使用情况，随机抽取血压正 】 复旦大学博士论文 中文摘要 常者(定义为未使用任何降压药，透析前血压达标)50例，血压控制良好者(定 义为使用3种及3种以下的降压药，透析前血压控制达标)48例，难治性高血压者 52例(定义为使用3种及3种以上的降压药，血压仍不达标，或者使用四种及四种 以上的药物，透析前血压控制达标)，留取透析前、后血标本，检测血浆H：S、 N0、硫化血红蛋白、硫酸吲哚酚等；2)基础实验：根据临床研究结果，采用IS 本脲及P13K／Akt阻断齐ULY294002，进一步探讨H。S对细胞保护作用的机制。 结果临床研究显示：1)与健康对照组相比，HD患者透析前H。s、硫化血红蛋白、 负相关；透析后H。S水平明显上升，NO、NO／ET一1呈显著下降趋势；透析前后H。S 的差异独立于透析期间超滤量，透析后单核细胞CSE基因转录水平上调。2)难治 性高血压组患者普遍较为年轻，透前H。S、NO、NO／ET-1、硫化血红蛋白较低，而 13 血压之间的负性关系经NO、年龄等因素校正后，统计学意义消失(PO．10)；模 型中仅剩N0有统计学意义(P0．10)；依次用白蛋白、BMI及IS进一步校正后， NO与难治性高血压的之间关系的统计学意义亦减弱直至消失(PO．i0)。 基础研究显示：1)工S可减少HUVECNO、H：S生成，抑制eNOS活力，刺激活 blot N0的生成，上调eNOS活力，抑制活性氧产生，且呈倒U型曲线；3)wesern 显