基线难治性患者的定义与治疗策略101110要点解析.ppt

基线难治性患者的定义与治疗策略 医院 教授 初治患者的传统阴性预测因素 分子水平基线预测因子的必威体育精装版研究进展 IL28B基因多态性对SVR率和复发率具有极其显著的影响 基线难治性初治患者定义的关键问题 在中国丙肝患者的预测因子中，IL28B基因多态性究竟具有怎样的临床意义？其中哪一个位点的单核苷酸多态性对中国患者最为重要？ 中国难治性患者的IL28B基因多态性具体分布比例是何种情况？各基因型患者的临床特征是否存在差异？如何有针对性的开展强化治疗？ 在中国难治性患者中还有哪些独立阴性预测因素？如何制定适合中国人体质的难治性基线因素的判断标准？ 难治性因素在慢性丙肝患者中往往有聚集的趋势，在临床诊疗中如何衡量各项因素的影响权重？ 保证足够的药物暴露剂量是耐受性较差患者获得SVR的关键 治疗合并症可以显著提高病毒学应答率 难治性患者的治疗策略 提高中国难治性患者疗效的关键问题 针对基线合并多种阴性预测因子的中国初治患者，何种强化方案效果更好、更为可行——加大剂量？延长疗程？加大剂量+延长疗程？ 耐受性较差的初治患者往往有各种合并症或并发症，如何据此制定方案，开展个体化治疗？如何用药更为合理、安全？ 依从性是SVR的独立预测因素，如何根据中国患者体质特征采用细胞因子或其他辅助药物，预防和控制不良事件，维持足量用药？ * 大剂量派罗欣和大剂量RBV对于难治性患者而言，并不会明显增加不良事件的发生率 1、必威体育精装版研究结果显示宿主IL28B各个相关位点的单核苷酸多态性可能对患者的SVR有显著性影响，其他应答相关的基因表达和蛋白水平也可能影响最终治疗结局。 2、相同基因型的HCV，其核心区基因多态性，以及核心区蛋白氨基酸序列的变异都会显著影响病毒学应答，而且病毒蛋白分支结构的变异会影响病毒的稳定性，从而影响治疗药物和免疫体系对病毒的清除效果。 同时基线合并代谢综合征更常见于基因1/4/5/6型患者，由此可见临床难治性因素在患者中往往会呈现聚集现象。 以下IDF/AHA标准中的5项若符合3项，则定义为代谢综合征：1) 空腹血糖≥ 5.6 mmol/L 或使用糖尿病药物；2) 血压升高 (≥130/85) 或 使用降压药物；3) 甘油三酯水平150 mg/dL；4) HDL-C 40 mg/dL (男性) 或 50 mg/dL (女性)；5) 中央肥胖，腰围102cm (男性) 或 88cm (女性) 各种代谢综合征、糖尿病标志物又是SVR的独立阴性预测因子 合并多种阴性预测因素的难治性初治患者，采用常规方案往往应答不佳，SVR率很低，初始治疗不太适合采用常规方案 * 合并多种阴性预测因素的难治性初治患者应该采用强化治疗方案，初始治疗采用大剂量，并根据患者应答情况延长疗程 * 对于耐受性较差的患者，通过细胞因子、治疗合并症等辅助手段，尽可能足量、足疗程用药，以争取最终获得SVR，避免出现无应答、复发 * 初治患者的传统阴性预测因素，这些因素都会显著影响患者的SVR率 IL28B基因多态性是目前最重要的宿主预测因子，T型、C型的基因差异可导致患者的SVR率出现显著性差异 在基因1型患者中IL28B r因多态性具有最大的SVR预测优势比值，预测优势比值大于所有其他传统预测因子 IL28B基因多态性对SVR率和复发率具有极其显著的影响 中国丙肝患者具有明显的IL28B基因多态性遗传学优势，C型比例占绝对优势 基线时SVR的 阴性预测因素 HIV-HCV合并感染 基因1型 肝硬化 高病毒载量 年龄较大 肥胖 胰岛素抵抗 HBV-HCV合并感染 感染时间较长 病毒基因和蛋白水平差异： 核心区基因多态性 核心区蛋白氨基酸序列变异 病毒蛋白分支结构变异 宿主基因多态性与基因表达差异： IL28B r核苷酸多态性 IL28B rs8099917单核苷酸多态性 IL28B r核苷酸多态性 干扰素激活基因 (ISGs) IFN-γ诱生蛋白-10 (IP-10) Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010;139:120-129; Abe H, et al. AASLD 2010, #234; Saito H , et al. AASLD 2010, #732; Darling JM , et al. AASLD 2010, #128; Clark PJ , et al. AASLD 2010, #232; Hsu C-S, et al. AASLD 2010, #917; Aurora R, et al. J Clin Invest. 2009; 119(1):225-36; Akuta N, et al. J Hepatol. 2007; 46(3):